[发明专利]一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种2‑三氟甲基取代的喹唑啉酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：将钯催化剂、配体、一氧化碳替代物、添加剂、三氟乙基亚胺酰氯以及邻碘苯胺加入到有机溶剂中，于90℃进行反应16～30小时，反应完全后，后处理得到所述的2‑三氟甲基取代的喹唑啉酮衍生物。该制备方法操作简便，反应起始原料廉价易得，可以兼容多种取代基，底物适用性好，可以通过底物设计合成出不同基团取代的三氟甲基喹唑啉酮衍生物，便于操作的同时拓宽了此方法的实用性。该方法采用1,3,5‑三甲酸苯酚酯为固体一氧化碳替代物，避免了有毒无色气体一氧化碳的使用。

技术领域

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮衍生物的制备方法。

背景技术

喹唑啉酮衍生物是一种重要的稠环含氮六元杂环，广泛存在于各种天然产物和药物分子中，具有光谱的生物和药物活性，如抗炎，抗病毒，抗真菌，抗惊厥和抗癌等性质(Eur.J.Med.Chem.,2015,90,124)。很多市售的药物都含有喹唑啉酮分子骨架，例如氟喹酮，甲喹酮，甲氯喹酮和苄啶喹酮。由于氟原子的特殊性质，在分子中引入三氟甲基能够显著改善母体分子的物理化学性质，如电负性、生物有效性、代谢稳定性和亲油性等(J.Med.Chem.2015,58,8315-8359)。

现如今文献报道中关于取代的喹唑啉酮衍生物的合成非常多，但对于2位三氟甲基取代的喹唑啉酮衍生物的合成却非常有限。常用的合成方法有1)氨茴酰胺与三氟乙酸乙酯、三氟乙酸酐以及三氟乙酸在不同条件下的环化反应；2)氨茴酸酯与不稳定的三氟乙酰胺的环化反应；3)靛红酸酐与三氟乙酸酐的环化反应；4)T3P促进的氨茴酸，三氟乙酸以及胺的串联反应。以上所述的合成方法一般有以下几个缺点，如反应条件苛刻，反应底物昂贵或需要预活化，产率较低以及底物范围窄等。

基于此我们发展了一种以廉价易得的三氟乙基亚胺酰氯和邻碘苯胺为起始原料，1,3,5-三甲酸苯酚酯为固体一氧化碳替代物，过渡金属钯催化的羰基化串联反应高效地合成2-三氟甲基取代喹唑啉酮的方法。

发明内容

本发明提供了一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮衍生物的制备方法，该制备方法操作简便，反应起始原料廉价易得，可以兼容多种取代基，底物适用性好，该方法采用1,3,5-三甲酸苯酚酯为固体一氧化碳替代物，避免了有毒的无色气体一氧化碳的使用。

一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：将钯催化剂、1,3-双(二苯基膦)丙烷、叔丁醇钾、TFBen(1,3,5-三甲酸苯酚酯)，三氟乙基亚胺酰氯以及邻碘苯胺加入到有机溶剂中，于90℃进行反应16～30小时，反应完全后，后处理得到所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮衍生物；

所述的邻碘苯胺的结构如式(II)所示：

所述的三氟乙基亚胺酰氯的结构如式(III)所示：

所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮衍生物的结构如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)～(III)中，R¹为H、C₁～C₅烷基、卤素或三氟甲基；R²为取代或者未取代的芳基；

所述的芳基上的取代基选自C₁～C₅烷基、烷氧基、卤素或硝基。

所述的钯催化剂、1,3-双(二苯基膦)丙烷和叔丁醇钾的摩尔比为0.05:0.05:2；

芳基上的取代位置可以为邻位、对位或者间位。

反应式如下：