[发明专利]一种可靶向线粒体的近红外二区噻喃盐荧光化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种可靶向线粒体的近红外二区噻喃盐荧光化合物及其制备方法与应用。经过对噻喃盐杂环结构改造，引入不同的修饰基团，其发射波长可红移至近红外二区(1000‑1200nm)。该类化合物光稳定性好，易后修饰，可以通过化学键合连接不同的生物标记物(多肽、抗体、PEG、叶酸等)，改善其水溶性、靶向性，降低其生物毒性，提高其生物利用度。可用于线粒体成像、药物药效评估、乳腺癌、骨肉瘤、脑胶质瘤等实体瘤肿瘤成像、血管成像，同时还可以用于手术导航、疾病的早期诊断、术中实时监控、光热治疗、光动力治疗等生物应用。具有很好的工业生产价值以及生物医学应用前景。

技术领域

本发明属于荧光染料制备技术领域，并涉及生物医学领域中的肿瘤成像、光热及化疗联合治疗，具体涉及一种具有近红外二区荧光发射的噻喃盐荧光化合物的制备方法与应用。

背景技术

急性髓系白血病(AML)是一种异质性和复杂的血液恶性肿瘤，每年影响全球约100万人，目前分子靶向化疗、异基因造血干细胞移植(HSCT)等多种治疗手段已广泛应用于临床治疗急性髓系白血病。然而，20岁以上的AML患者的5年生存率仍然很低(～25％)，与传统的实体瘤相比，急性髓系白血病由于肿瘤细胞在免疫系统中不断循环，易造成药物耐药及逃逸，导致治疗效果不理想。AML 的治疗仍是临床研究中最艰巨的挑战之一，开发新型的诊疗手段显得尤为重要。

线粒体作为一种重要的亚细胞细胞器，调节许多细胞行为，如细胞信号、分化、生长、凋亡、代谢和死亡，在能量的产生和细胞的存活中起着至关重要的作用。因此，基于线粒体靶向的小分子药物显示出广泛的应用前景，可以从亚细胞水平抑制肿瘤细胞的生长，然而，小分子亚细胞器官靶向药物仍然是人们梦寐以求的。近红外二区荧光成像作为一种新型的光学显影手段，具有背景干扰小，组织穿透深度深，高的时空分辨率等特点，目前在肿瘤早期诊断、药物药效评估、血管成像、肿瘤示踪、手术导航、肿瘤治疗等方面显示出巨大的优势。大量的近红外二区光学材料如碳纳米管(SWNTs)、量子点(QDs)、有机小分子染料、有机共聚物等已经被成功开发，而小分子染料由于结构明晰，质量可控，易修饰，低毒易代谢等优点具有很好的临床转化潜力。最具典型代表就是有机小分子 CH1055，其通过化学键连接PEG构筑了第一个近红外二区探针CH1055-PEG，其具有很好的光学稳定性及很快的肝肾清除率(90％，24h)，在肿瘤成像、血管成像等方面应用很广。然而，大多数二区荧光染料结构后修饰难，水溶性差，生物利用度相对较低，且基于近红外二区的线粒体靶向的小分子荧光探针报道仍然很少。

发明内容

为了解决现有近红外二区染料合成工艺复杂，后修饰难，生物利用度差等不足，本发明提供了一种可靶向线粒体的噻喃盐的近红外二区荧光分子，该类分子合成工艺简单、产率高、光稳定性好，易后修饰连接各种生物标记物构筑功能性的分子探针。基于此，本发明利用其线粒体靶向的特点成功实现了白血病的活体成像及成像介导的光热及化疗协同治疗。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

第一方面，提供一种可修饰的近红外二区噻喃盐荧光分子，其结构通式(1) 如下：

n＝0，1；

R1选自：

R2选自：

R3选自：

R4选自：

优选地，上述可修饰的近红外二区噻喃盐荧光分子具体为：

第二方面，提供上述噻喃盐荧光分子的制备方法，具体路线如下：

n＝0，1；