[发明专利]一种来那替尼杂质D的制备方法

说明书

本发明提供一种来那替尼杂质D的制备方法，以N,N‑二甲胺基反式巴豆酸为原料，经过4步反应得到目标产物来那替尼杂质D。本发明使用硝酸锌为特定的催化剂，乙腈为溶剂，以60～85℃条件下制备来那替尼杂质D，收率可达48％以上，产物在不需要过柱处理的条件下即可实现99.0％以上的纯度，同时还解决了反应过程中喹啉环中‑CN水解及侧链酰胺水解的问题，保证了终产物的品质。

技术领域

本发明涉及来那替尼杂质，具体涉及一种来那替尼杂质D的制备方法。

背景技术

在药物研究过程中，药品的安全性是评价药品质量好坏的重要依据。由于杂质可能对人体有潜在的毒性，因而杂质研究是药品研究的重要组成部分，准确地鉴定微量杂质具有十分重要的意义。按ICH(即人用药品注册技术国际协调会)要求，含量大于0.10％的未知杂质均应进行结构鉴定以确认其结构；含量大于0.15％的未知杂质应进行杂质确认，即要求对该类杂质进行安全性研究，包括遗传毒性研究、常规毒性研究及其他特定的毒性端点等研究。事实上，杂质的研究工作是很多药物研发机构和生产厂家的薄弱环节，由于很多药物的杂质对照品来源困难，难以开展质量研究工作以及临床用药安全监测工作。目前我国缺少“化学药物杂质对照品”的原因主要有两个方面：一是技术难度较大，一种药物可能存在多种杂质，且其含量往往很低，对其进行合成制备、分离及结构确证存在较大的困难；二是经济效益较低，这些物质用量相对较小，市场需求的总量较少，因此一般企业不愿意投入人力物力研究开发。

马来酸来那替尼(Neratinib Maleate)是由美国惠氏研发的一种继拉帕替尼之后针对HER2和HER1多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，为一种不可逆泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂。马来酸来那替尼作用机理为抑制细胞内的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-1)的同质和异质二聚体阻断下调信号，从而达到控制肿瘤的目的。WO2009052264A公开了来那替尼杂质D，2015年公开的硕士论文《抗肿瘤药来那替尼的杂质合成方法及利胆药保胆健素的合成新工艺研究》记载了来那替尼与二甲胺发生Michael加成反应制备来那替尼杂质D，但是反应副产物较多，产物需要过柱分离，分离纯化后目标产物收率较低。来那替尼杂质D结构式如下：

发明内容

为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种来那替尼杂质D化合物的制备方法，该方法工艺简单，原料价廉易得，反应条件温和，不需要大型设备，终产物收率高，纯度高，适合工业化生产。

除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种来那替尼杂质D化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

包括如下步骤：

(1)以N,N-二甲胺基反式巴豆酸为起始原料，与草酰氯反应得到化合物4；

(2)将化合物4与化合物2反应得到化合物5；

(3)将化合物5与二甲胺发生Michael加成反应得到化合物6；

(4)将化合物6与化合物1偶联得到目标产物来那替尼杂质D。

根据本发明的一个实施方案，所述(1)步骤为先将N,N-二甲胺基反式巴豆酸(或其盐)用无水THF溶解，于低温冷却槽中降温至-5～5℃，滴加含有草酰氯的无水THF溶液，然后移至室温反应2～5小时得到含有化合物4的溶液。