[发明专利]一种来那替尼杂质D的制备方法

权利要求书

1.一种来那替尼杂质D化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

包括如下步骤：

(1)以N,N-二甲胺基反式巴豆酸为起始原料，与草酰氯反应得到化合物4；

(2)将化合物4与化合物2反应得到化合物5；

(3)将化合物5与二甲胺反应得到化合物6；

(4)将化合物6与化合物1偶联得到目标产物来那替尼杂质D。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述(1)步骤为先将N,N-二甲胺基反式巴豆酸用无水THF溶解，于低温冷却槽中降温至-5～5℃，滴加含有草酰氯的无水THF溶液，然后移至室温反应2～5小时得到含有化合物4的溶液。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)是将从步骤(1)获得的含有化合物4的溶液降温至0～5℃，滴加化合物2的N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液，然后移至室温反应3～6小时得到含有化合物5的溶液。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：在含有化合物5的溶液中加入1M碳酸钾溶液调节PH到11，减压抽滤，滤饼用水洗涤，滤饼再经THF/水重结晶干燥得化合物5。

5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(3)是将步骤(2)得到的化合物5与溶解有二甲胺的四氢呋喃溶液混合，于80～110℃条件下密封反应6～9小时，然后补加溶解有二甲胺的四氢呋喃溶液，于80～110℃条件下继续密封反应6～9小时，然后减压浓缩除去溶剂得到粗品，再经THF/水重结晶干燥得到化合物6。

6.如权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(4)是将步骤(3)得到的化合物6和化合物1用溶剂溶解，然后再加入催化剂，升温至体系回流反应4～6小时，然后将体系温度降至室温，过滤分离得到目标产物来那替尼杂质D。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述催化剂选自甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸或硝酸锌。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述溶剂选自乙醇、THF或乙腈。

9.如权利要求6所述的方法，其特征在于：催化剂为硝酸锌，溶剂为乙腈，反应温度为60-85℃。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述(1)步骤为先将N,N-二甲胺基反式巴豆酸用无水THF溶解，于低温冷却槽中降温至-5～5℃，滴加含有草酰氯的无水THF溶液，然后移至室温反应2～5小时得到含有化合物4的溶液；所述步骤(2)是将从步骤(1)获得的含有化合物4的溶液降温至0～5℃，滴加化合物2的N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液，然后移至室温反应3～6小时得到含有化合物5的溶液，在含有化合物5的溶液中加入1M碳酸钾溶液调节PH到11左右，减压抽滤，滤饼用水洗涤，滤饼再经THF/水重结晶干燥得化合物5；所述步骤(3)是将步骤(2)得到的化合物5与溶解有二甲胺的四氢呋喃溶液混合，于80～110℃条件下密封反应6～9小时，然后补加溶解有二甲胺的四氢呋喃溶液，于80～110℃条件下继续密封反应6～9小时，然后减压浓缩除去溶剂得到粗品，再经THF/水重结晶干燥得到化合物6；所述步骤(4)是将步骤(3)得到的化合物6和化合物1用溶剂溶解，然后再加入催化剂，升温至体系回流反应4～6小时，然后将体系温度降至室温，过滤分离得到目标产物来那替尼杂质D，其中催化剂为硝酸锌，溶剂为乙腈。