[发明专利]一种新的依托咪酯杂质及制备方法和其应用

说明书

本发明提供一种如式Ⅰ所示结构的新的依托咪酯杂质及制备方法，该杂质属于具有致癌风险的亚硝胺类杂质，将式Ⅰ杂质用作对照品或标准品用于控制依托咪酯及其制备中间体的纯度和质量，进而保障依托咪酯的纯度和质量，以保障药品质量，从而保障临床用药安全和患者生命健康。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种新的依托咪酯杂质及制备方法和其应用。

背景技术

依托咪酯(Etomidate)是用于全身麻醉诱导的静脉麻醉药，根据文献报道(现代应用药学，1997，(1)：30-31，19970201；US3354173A，19671121)，依托咪酯产业化制备路线如下：

上述合成路线中，所述步骤5，即依托咪酯的合成反应中，一旦步骤1的产物PM-1存在残留，而残留的PM-1在步骤5中参与反应就会产生亚硝胺类化合物。亚硝胺类化合物具有致癌风险，属于人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)《评估和控制药物中DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在致癌风险》指南中提及的“关注队列”物质。

因此，非常有必要对其产生的亚硝胺化合物杂质(如本发明式Ⅰ所示结构的杂质)进行监控，以保障依托咪酯制剂安全性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种如式Ⅰ所示结构的新的依托咪酯杂质，

本发明的目的之一还在于提供式Ⅰ杂质的制备方法，包括下述步骤：称取所需量的(R)-2-((1-苯乙基)氨基)乙酸乙酯与亚硝基化试剂，在酸性试剂存在下发生反应，生成式Ⅰ杂质，

本发明的优选技术方案中，所述反应在有机溶剂体系下进行，所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、DMF、氯仿的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述亚硝基化试剂选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸乙酯、亚硝酸甲酯、亚硝酸的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，反应物料(R)-2-((1-苯乙基)氨基)乙酸乙酯:亚硝基化试剂摩尔比为1:2-1:6，优选为1:3-1:5。

本发明的优选技术方案中，所述酸性试剂选自有机酸或无机酸。

本发明的优选技术方案中，所述有机酸选自对甲苯磺酸、苯甲酸、三氟乙酸、三氯乙酸的任一种或其组合；所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，反应物料(R)-2-((1-苯乙基)氨基)乙酸乙酯：酸性试剂摩尔比为1:1-1:3，优选为1:2。

本发明的优选技术方案中，所述反应温度为10℃-50℃，优选为20℃-30℃。

本发明的优选技术方案中，所述反应时间不低于5小时，优选不低于8小时。

本发明的优选技术方案中，式Ⅰ杂质经分离后，制得。

本发明的优选技术方案中，所述分离步骤为萃取、浓缩。

本发明的优选技术方案中，所述萃取溶剂选自乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、乙酸异丙酯的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述浓缩方式选自减压浓缩或常压浓缩。

本发明的优选技术方案中，式Ⅰ杂质经分离、纯化后，制得。

本发明的优选技术方案中，所述纯化步骤为柱层析或减压蒸馏。

本发明的优选技术方案中，所述柱层析步骤包括：(1)将式Ⅰ杂质粗品加入硅胶，溶于溶剂1中，浓缩至固体；(2)将步骤(1)所述固体加入至硅胶柱中，依次用溶剂2、溶剂3洗脱；(3)收集洗脱液，减压浓缩，即得。