[发明专利]一种新的依托咪酯杂质及制备方法和其应用

权利要求书

1.一种如式Ⅰ所示结构的新的依托咪酯杂质，

2.一种如权利要求1所述的式Ⅰ杂质的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：称取所需量的(R)-2-((1-苯乙基)氨基)乙酸乙酯与亚硝基化试剂，在酸性试剂存在下发生反应，生成式Ⅰ杂质，

3.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应在有机溶剂体系下进行，所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、DMF、氯仿的任一种或其组合；所述亚硝基化试剂选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸乙酯、亚硝酸甲酯、亚硝酸的任一种或其组合；优选地，反应物料(R)-2-((1-苯乙基)氨基)乙酸乙酯:亚硝基化试剂摩尔比为1:2-1:6，优选为1:3-1:5；所述酸性试剂选自有机酸或无机酸；反应物料(R)-2-((1-苯乙基)氨基)乙酸乙酯：酸性试剂摩尔比为1:1-1:3，优选为1:2；更优选地，所述反应温度为10℃-50℃，优选为20℃-30℃。

4.权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式Ⅰ杂质经分离后，制得；优选地，所述分离步骤为萃取、浓缩。

5.权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式Ⅰ杂质经分离、纯化后，制得；优选地，所述纯化步骤为柱层析或减压蒸馏；优选地，所述柱层析步骤包括：(1)将式Ⅰ杂质粗品加入硅胶，溶于溶剂1中，浓缩至固体；(2)将步骤(1)所述固体加入至硅胶柱中，依次用溶剂2、溶剂3洗脱；(3)收集洗脱液，减压浓缩，即得。

6.一种如权利要求1所述的式Ⅰ杂质用作标准品或对照品中的应用；优选地，所述式Ⅰ用作标准品或对照品用于定性或定量检测依托咪酯或其中间体的质量和纯度。

7.权利要求6所述的应用，其特征在于，所述定量检测方法采用高效液相色谱-质谱法；优选地，所述高效液相色谱-质谱法测定条件如下：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1％甲酸水为流动相A，以甲醇为流动相B，进行如下表所示的线性梯度洗脱，流速为每分钟0.1-1ml；柱温为20-40℃；选择质荷比237.0/105.0作为检测离子对；

更优选地，所述流速为每分钟0.5ml；柱温为30℃。

8.一种安全性高的依托咪酯药物组合物，所述药物组合物中含有依托咪酯或其药学上可接受的盐和含量不高于1ppm的如权利要求1所述的式Ⅰ杂质；优选地，所述式Ⅰ杂质含量不高于0.4ppm。

9.一种安全性高的依托咪酯药物制剂，所述制剂由高安全的依托咪酯药物组合物与药学上可接受的载体组成，其中，所述药物组合物中含有依托咪酯或其药学上可接受的盐和含量不高于1ppm的如权利要求1所述的式Ⅰ杂质；优选地，式Ⅰ杂质含量不高于0.4ppm。

10.一种具有麻醉活性的药物包，所述的药物包包含如权利要求8或9任一项所述安全性高的依托咪酯药物组合物或制剂及其他药物。