[发明专利]一种肺癌靶向药的高效制备方法

说明书

本发明公开了一种肺癌靶向药的高效制备方法。以N'‑(2‑氰基‑5‑甲氧基‑4‑硝基苯基)‑N,N‑二甲基甲酰胺(II)为起始原料，依次经氢化还原、减压浓缩、加酸成盐、加碱解盐、酰化反应、Dimroth重排反应得到达可替尼(VI)，然后达可替尼在2‑甲基四氢呋喃水溶液中反应，得到达可替尼一水合物(I)。本发明通过在生产过程中采用加酸成盐工艺，克服了现有技术中存在的原料在反应过程中易降解、副反应杂质多、产品纯度低等缺点和不足。

技术领域

本发明涉及医疗技术领域，特别涉及一种肺癌靶向药的高效制备方法。

背景技术

达可替尼(Dacomitinib)是由美国辉瑞公司和沃尼尔·朗伯公司联合研发的一种多靶点小分子药物。2019年5月，辉瑞制药宣布其治疗肺癌的创新靶向药物多泽润(达可替尼片)已获得中国国家药品监督管理局批准,可单药用于表皮生长因子受体(EGFR)19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。

其中，N'-(2-氰基-5-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲酰胺是Dacomitinib制备过程的重要起始物料，Yu等人发表的《Early and Late Stage Process Developmentfor the Manufacture of Dacomitinib》一文中公开了一种达可替尼的制备方法，其中以N'-(2-氰基-5-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲酰胺作为起始物料，经过氢化还原、酰化以及重排等反应过程制备得到达可替尼，但在氢化还原的过程中容易发生副反应，产生较多杂质(如喹唑啉类中间体)，并且在下一步的酰化反应中杂质会再继续反应，不易纯化。因此氢化还原的后处理和收率的问题至关重要。

本发明所解决的技术问题是：1)在氢化还原过程中，通过对反应条件投料配比和体积优化，提高反应的收率，为提升收率奠定基础；2)采用减压浓缩，加酸成盐工艺，再加碱游离酸，析晶，干燥，可以有效的降低副反应杂质水平，并能以90％的摩尔收率得到纯度大于99％产品。

发明内容

本发明包括(Z)-N'-(4-氨基-2-氰基-5-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲酰胺在药学可接受的盐的制备方法，其化合物结构式如下：

其中：

n为1到3的整数；

R为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、氢氟酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸或草酸。

并提供了(Z)-N'-(4-氨基-2-氰基-5-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲酰胺的制备方法，通过对投料配比和体积优化有效的提高了反应的收率；通过对加酸成盐工艺中成盐体系pH的进一步优化，摒弃重结晶方式，避免了因高温溶解造成产品的降解，以及重结晶收率损失大等问题。这些问题的解决有效的提高了反应的收率以及产品的质量，降低了生产成本。另外，目前尚未有文献报道在达可替尼制备过程中采用加酸成盐工艺降低副反应杂质水平，提高产品的纯度。

本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：

一种下述式III表示的(Z)-N'-(4-氨基-2-氰基-5-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲酰胺在药学可接受的盐，

其中：

n为1-3的整数；

R为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、氢氟酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸或草酸。

以(Z)-N'-(4-氨基-2-氰基-5-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲酰胺在药学可接受的盐为中间体的一种肺癌靶向药的高效制备方法，其特征在于，包括以下步骤：