[发明专利]一种肺癌靶向药的高效制备方法

权利要求书

1.一种下述式III表示的(Z)-N'-(4-氨基-2-氰基-5-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲酰胺在药学可接受的盐，

其中：

n为1-3的整数；

R为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、氢氟酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸或草酸。

2.以权利要求1所述的(Z)-N'-(4-氨基-2-氰基-5-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲酰胺在药学可接受的盐为中间体的一种肺癌靶向药的高效制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)起始原料N'-(2-氰基-5-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲酰胺，在乙腈和Pd/C作用下发生氢化还原反应，后将反应液减压浓缩，向浓缩液中加入有机溶剂并滴加酸调节pH，0-10℃下搅拌析晶，过滤，得中间体III；

2)将中间体III加入到一定体积的纯化水中搅拌溶清，加入碱调节pH，5-15℃下搅拌析晶，过滤，得白色固体IV；

3)固体IV与(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸盐酸盐经酰化反应，得到固体V；

4)固体V与3-氯-4-氟苯胺经Dimroth重排反应，得到达可替尼VI；

5)达可替尼在2-甲基四氢呋喃水溶液中反应，得到达可替尼一水合物I；

反应路线如下：

3.根据权利要求2所述的一种肺癌靶向药的高效制备方法，其特征在于，步骤1)中，N'-(2-氰基-5-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲酰胺与乙腈、有机溶剂的质量体积比为1g:10-20mL:7.5-15mL。

4.根据权利要求2所述的一种肺癌靶向药的高效制备方法，其特征在于，步骤1)中，反应液减压浓缩体积至1/5-1/2。

5.根据权利要求2所述的一种肺癌靶向药的高效制备方法，其特征在于，步骤1)中，有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或丙酮中的一种。

6.根据权利要求2所述的一种肺癌靶向药的高效制备方法，其特征在于，步骤1)中，用酸将溶液pH调至1-5。

7.根据权利要求2所述的一种肺癌靶向药的高效制备方法，其特征在于，步骤1)中，酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、氢氟酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸或草酸中的一种。

8.根据权利要求2所述的一种肺癌靶向药的高效制备方法，其特征在于，步骤2)中，纯化水与N'-(2-氰基-5-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲酰胺的体积质量比为5-30mL:1g。

9.根据权利要求2所述的一种肺癌靶向药的高效制备方法，其特征在于，步骤2)中，用碱将溶液pH调至7-11。

10.根据权利要求2所述的一种肺癌靶向药的高效制备方法，其特征在于，步骤2)中，碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠、三乙胺、甲醇钠、乙醇钾、吡啶或2,6-二甲基吡啶中的一种。