[发明专利]2位取代蒽醌衍生物在制备治疗白色念珠菌感染药物中的应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及2位取代蒽醌衍生物在治疗白色念珠菌感染中的应用。白色念珠菌可引起宿主的组织器官或皮肤表面的任何部位感染，并且可以粘附在各种医疗器械表面，其引发的疾病很多都与生物膜形成相关。本发明通过实验证明2‑乙基蒽醌、2‑甲基蒽醌、2‑叔丁基蒽醌和2‑羟基蒽醌对白色念珠菌的生物膜形成具有抑制作用，并且可以降低生物膜细胞的代谢活性，其中2‑乙基蒽醌还具有抑制白色念珠菌的菌丝形成的作用。本发明证明2位取代蒽醌衍生物在制备治疗白色念珠菌感染的药物中具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于蒽醌类化合物新用途领域，具体为一类蒽醌化合物——2位取代蒽醌衍生物在治疗白色念珠菌感染中的应用，2位取代蒽醌衍生物可以应用于制备白色念珠菌的生物膜形成抑制剂或医疗器械清洗剂。

背景技术

生物膜是微生物群落为了自我保护而产生的，可粘附在生物或非生物材料表面的细胞外聚合物基质包裹细胞群落的一种形态，是细菌、真菌在生长过程中为了适应生存环境而形成的一种与浮游细胞相对应的生存方式。白色念珠菌就是一种可以形成生物膜的真菌。

白色念珠菌的生物膜形成过程主要分为四步：粘附，产生基质，生物膜成熟和分散。首先是酵母细胞黏附在适合的基质以及组织上形成基质酵母细胞层。然后浮游细胞继续生长并聚集在一起，形成微菌落，细胞开始生长，产生牙管、菌丝以及最初的细胞外基质，菌丝结构的形成可以增强生物膜的立体结构，也可以促进酵母细胞之间的黏附。随着大量胞外基质的积累，生物膜逐渐成熟，形成一个高度结构化的微生物群落。最后，生物膜细胞慢慢分散到周围的环境中，导致宿主的急性全身感染或形成新的生物膜。

白色念珠菌的生物膜可以增强其全身感染，促进对宿主的组织损伤和增强存活能力，这主要依赖于白色念珠菌的形态转换特性和菌丝的形成。白色念珠菌在酵母相和菌丝相之间的转换与其致病性和生物膜形成息息相关。其酵母相与初始的粘附和传播相关联，而菌丝相可以使白色念珠菌侵入宿主组织并形成成熟的生物膜。并且菌丝形态是白色念珠菌逃避宿主吞噬细胞杀伤的关键，吞噬作用促使白色念珠菌从酵母相转变为菌丝相，然后延长并最终刺穿巨噬细胞膜，从而导致白色念珠菌的逸出。

白色念珠菌生物膜的形成会使其对抗真菌药物具有一定的耐药性。当白色念珠菌形成生物膜后，其浮游细胞的药物外排泵相关基因明显升高，这是白色念珠菌生物膜产生耐药性的主要原因。当生物膜生长到成熟阶段时会释放出大量的胞外基质，它作为天然的物理屏障可以阻挡药物的渗入，并维持和保护生物膜结构的完整。胞外基质的主要成分是蛋白质和多糖，β-1,3葡聚糖是胞外基质发挥耐药作用的重要分子，有研究发现，当用β-1,3葡聚糖酶处理生物膜时，生物膜对氟康唑的敏感性明显增加，而外源添加β-1,3葡聚糖也能够增强浮游细胞对氟康唑的抗药性。此外白色念珠菌生物膜可以随机产生少量处于休眠状态的酵母相细胞，它们也是白色念珠菌生物膜形成耐药性的关键因子。

作为最常见的一种机会性真菌病原体，白色念珠菌可以轻易引起人类表层黏膜感染和全身性感染，而且白色念珠菌可以粘附在各种导管、起搏器和心脏瓣膜等医疗植入设备的表面，从而导致真菌感染，并产生耐药性，故大多数抗真菌药物难以完全治疗。

关于蒽醌化合物的抑制细菌作用，研究较多的是提取自大黄与芦荟的蒽醌化合物。大黄素抑菌作用较好，且不易产生耐药性。大黄素对金黄色葡萄球菌、链球菌、幽门螺旋杆菌抑制作用较强，对白喉棒状杆菌、枯草芽孢杆菌、炭疽杆菌、大肠杆菌、福氏痢疾杆菌、铜绿假单胞菌等也有一定的抑制效果。大黄酸、大黄酚和芦荟大黄素对幽门螺旋杆菌具有较强的抑制作用。芦荟苷的抗菌活性高于芦荟大黄素，并且其对革兰阳性菌的抗性略高于革兰阴性菌。来自黄牛木属的根和皮中的蒽醌类物质——氧杂蒽酮，对枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌抑菌效果较好。茜素、红紫素、1-羟基蒽醌在一定程度上能抑制大肠杆菌的生长。有学者在蒽醌结构中引入一些基团或通过合成阳离子蒽醌类似物来增强其抗菌活性。