[发明专利]一种抗癌化合物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一种抗癌化合物及其合成方法和应用，属于生物医药技术领域，其结构式如式(1)所示：将HER2靶向制剂与阿司匹林进行偶联，既保留药物的HER2靶向性，又增加药物作用的其它靶点，扩大了该药的适用性，可有效地抑制HER2耐药的乳腺癌细胞的生长，达到抗癌效果，为HER2阳性乳腺癌的有效治疗提供了一种可能；该化合物的合成方法简便易行，成本低，收率高，产品质量好，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种抗癌化合物及其合成方法和应用。

背景技术

乳腺癌是目前全世界女性中最常见、也最严重的恶性肿瘤之一，其发病率正在不断增加。HER2阳性乳腺癌是乳腺癌的重要类型，虽然抗HER2治疗可显著提高患者生存率，但极易产生耐药。现有技术中，通过抑制HER2达到抗肿瘤效果的化合物已有研究，但是也存在一些缺陷，如易产生耐药性，药物价格高。拉帕替尼是继曲妥珠单克隆抗体之后第2个被美国FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的多靶点分子靶向药物，它可以同时抑制表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)和人类表皮生长因子受体2(humanepidermal growth factor receptor 2，HER2)的酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TK)活性，具有相对分子质量小、可以通过血脑屏障，且可口服给药的特点。但同其他靶向治疗药物一样，原发性和获得性耐药严重限制了其疗效。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种抗癌化合物及其合成方法，将HER2靶向制剂与阿司匹林进行偶联，既保留药物的HER2靶向性，又增加药物作用的其它靶点，适用于HER2耐药的乳腺肿瘤，为HER2阳性乳腺癌的有效治疗提供了一种可能。

本发明是通过如下技术方案来实现的。

本发明的第一个目的是提供一种抗癌化合物，命名为阿拉帕替尼，其结构式如式(1)所示：

本发明的第二个目的是提供上述抗癌化合物阿拉帕替尼的合成方法，包括以下步骤：

以式(2)化合物和式(3)化合物为原料，在催化剂和脱水剂作用下发生脱水缩合反应，制得式(1)化合物；

其合成路线如下：

优选的，反应温度为-20～25℃。

优选的，所述脱水剂为DCC(1,3-二环己基碳二亚胺)、DIC(N,N'-二异丙基碳二亚胺)和EDCI(1-乙基-3-(3'-二甲氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)中的一种或几种混合。

优选的，所述催化剂为DMAP(4-二甲氨基吡啶)或EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)。

优选的，式(2)化合物和式(3)化合物的摩尔比为1～1.1：1，式(3)化合物与催化剂的摩尔比为1：0.1～1.1，式(3)化合物与脱水剂的摩尔比为1:0.5～1.1。

优选的，反应结束后通过柱层析纯化，洗脱剂可选择甲醇/石油醚、甲醇/二氯甲烷、丙酮/二氯甲烷。

优选的，反应溶剂选自无水THF、无水乙醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水乙腈、无水DMF、无水DMSO和无水叔丁基醚中的一种或者几种混合。

本发明的第三个目的是提供所述的抗癌化合物阿拉帕替尼作为HER2/TKI双靶向抑制剂在制备抗癌药物中的应用。阿拉帕替尼不仅保留了拉帕提尼的HER2靶向性，还增加了阿司匹林的作用TKI靶点，可作为HER2/TKI双靶向抑制剂，适用于HER2耐药的乳腺肿瘤。

本发明的第四个目的是提供一种用于抗癌的药物组合物，包括活性成分，所述活性成分为上述化合物阿拉帕替尼或其药学上可接受的盐或溶剂合物。