[发明专利]3-氨基吡咯-2-甲酰胺类化合物的合成方法

说明书

本发明公开了一种3‑氨基吡咯‑2‑甲酰胺类化合物的合成方法；该方法包括以下步骤：1)冰浴条件下，以氨气或烷基胺R₁NH₂和氯乙酰胺为原料，水为溶剂，制备化合物2)冰浴条件下，以化合物和化合物为原料，在溶剂中在醋酸钠作用下反应，制备化合物3)以化合物为原料，在溶剂中，在碱作用下发生关环反应，得到目标化合物。本发明合成路线短，反应条件温和，副反应少，后处理方法简单，收率高，成本低，适合于规模化工业生产。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体的说，涉及一种3-氨基吡咯-2-甲酰胺类化合物的合成方法。

背景技术

3-氨基吡咯-2-甲酰胺类化合物为磷酸二酯酶Ⅴ型(PDE5)抑制剂-吡咯并嘧啶酮类化合物合成过程中重要的医药合成中间体，美国专利US2003/0171361中公开了其合成路线，具体如下式所示：

上述合成路线中以氯乙酸乙酯为原料，由于酯基比较活泼，酯基和乙胺中的胺基容易发生胺酯交换反应，因此该步骤存在反应条件难控制、副反应多的问题，进而导致整个合成路线收率低，成本较高。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种3-氨基吡咯-2-甲酰胺类化合物的合成方法；该方法以氯乙酰胺为原料，减少了酯交换和酯的水解副反应，副反应少，后处理简单，收率高，适合大规模生产。

本发明的技术方案具体介绍如下。

本发明提供一种3-氨基吡咯-2-甲酰胺类化合物的合成方法，包括以下步骤：

1)冰浴条件下，以氨气或烷基胺R₁NH₂和氯乙酰胺为原料，水为溶剂，制备化合物其中：R₁为H，C₁～C₃烷基，或者为一个或多个氟元素取代的C₁～C₃烷基，或者为C₃～C₆环烷基；

2)冰浴条件下，以化合物和化合物为原料，在溶剂中在醋酸钠作用下反应，制备化合物其中：R₂为H，C₁～C₆烷基，或者为一个或多个氟元素取代的C₁～C₆烷基，或者为C₃～C₆环烷基取代的C₁～C₆烷基；化合物化合物和醋酸钠的摩尔比为1：(0.8～1.1)：1；

3)以化合物为原料，在溶剂中，在碱作用下发生关环反应，得到目标化合物

本发明中，步骤1)中，氨气或烷基胺R₁NH₂和氯乙酰胺的摩尔比为3:2～2:2；反应时间为6～10h。

本发明中，步骤1)中，反应结束后的后处理方法如下：先减压蒸馏除去反应液中的水得到浓缩液，再向体系中加入甲醇，与水共沸，尽量除去反应液中的水，得粗品；粗品再加入乙酸乙酯打浆，过滤，干燥得到

本发明中，步骤2)中，溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；反应时间为6～12h。

本发明中，步骤2)中，反应结束后，后处理方法如下：反应液减压蒸馏除掉多余的溶剂，得粗品；向粗品中加入萃取试剂和水搅拌，加入碱调节调整pH值在8～10，分离有机相；水相用萃取试剂再萃取多次，合并有机相，萃取试剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚中任一种；有机相用饱和食盐水除掉多余的水，再干燥有机相，过滤，减压蒸馏得

本发明中，步骤3)中，溶剂为甲醇时，碱为甲醇钠；溶剂为乙醇时，碱为乙醇钠；

本发明中，步骤3)中，化合物和碱的摩尔比为1:1～1:3。