[发明专利]透明质酸-氨基葡萄糖接枝共聚物、制法及其应用

说明书

本发明公开了一种透明质酸‑氨基葡萄糖接枝共聚物、制法及其应用。所述透明质酸‑氨基葡萄糖接枝共聚物的制备方法，包括下述步骤：将缩合剂、氨基葡萄糖或其盐以及水混合得到混合溶液；调节混合溶液的pH值，然后加入透明质酸或其盐进行酰胺化反应得到透明质酸‑氨基葡萄糖接枝共聚物，制法简单高效；在水溶液中进行，避免使用有机溶剂带来环保压力；反应条件温和，不会破坏反应体系中透明质酸或其盐的长链及分子结构，可以维持较高的分子量；通过缩合剂的介导，透明质酸与氨基葡萄糖之间通过稳定的共价键连接，所得到的透明质酸‑氨基葡萄糖接枝共聚物注射到关节腔内不仅可以直接恢复关节滑液的粘弹性，具有润滑和营养关节的作用，且有缓吸收性。

技术领域

本发明涉及透明质酸改性技术领域，尤其涉及一种透明质酸-氨基葡萄糖接枝共聚物、制法及其应用。

背景技术

骨关节炎是比较常见的关节疾病，对患者的危害较大。目前，中国60岁以上的老年人中，有一半以上饱受骨关节炎的困扰。同时，由于年轻人运动不当和外伤导致的骨关节炎也越来越常见。骨关节炎的致残率高达53％。疼痛是骨关节炎最常见的症状，骨关节炎的治疗目的是缓解疼痛，延缓疾病进展，矫正畸形，改善或恢复关节功能，提高患者生活质量。

骨关节炎的治疗主要分为物理治疗、药物治疗和手术治疗。其中，关节腔内药物注射疗法，是向病变部位直接注射药物，因具有见效快、创伤小的治疗特点被广泛应用，所用药物主要分为西药注射剂和中药注射剂。西药注射剂主要包括透明质酸、糖皮质激素、富血小板血浆、医用臭氧、高渗葡萄糖、医用几丁糖、间充质肝细胞、细胞因子和基因疗法等新型制剂。中药注射剂主要包括注射川弓嗪注射液、盐酸青藤碱、参麦注射液、丹参注射液、舒血宁注射液和人参皂苷Rg1等。

透明质酸是治疗骨关节炎，尤其是膝关节炎的常用药物。透明质酸是关节滑液的主要成分，也是软骨基质的主要成分之一。透明质酸注射液可以润滑关节内的滑膜组织、各组织平面、韧带和胶原结构等，减少组织间的摩擦，达到增加弹性的效果，缓冲关节软骨的压力，改善周围组织的炎症反应，从而促进关节软骨的愈合和再生，帮助缓解疼痛，恢复膝关节的运动功能。

D-氨基葡萄糖，是合成关节软骨胶原、蛋白多糖的基础物质，存在于人体所有结缔组织中，绝大多数存在于软骨、滑膜和滑液中。改善病情的药物中最具代表性的是氨基葡萄糖类药物，其中又以硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐晶体的有效性最有保证，能够缓解症状和改善功能，同时长期服用可以延迟疾病的结构性进展。有研究发现，服用氨基葡萄糖类药物能够加速软骨细胞的再生和修复，刺激软骨弹性组织的修复、再造，预防软骨失去弹性，控制滑膜分泌液的平衡，减轻关节发炎，实现关节疾病从症状改善型到结构改善型的彻底治疗。

早期骨关节炎一般采取保守治疗，临床上最常用的治疗方法包括口服氨基葡萄糖和关节腔内注射透明质酸。许多研究表明，口服氨基葡萄糖联合透明质酸注射治疗骨关节炎的治疗效果优于两种方法的单独治疗，见效更快，显效更明显。但是，相对于向病变部位直接注射氨基葡萄糖，口服氨基葡萄糖治疗骨关节炎，存在口服后需要被吸收，然后进入体循环进行分布与代谢的过程，最后真正到达病变部位，发挥药效作用的氨基葡萄糖只占口服氨基葡萄糖含量的一部分，且见效较慢。为了更大限度发挥氨基葡萄糖对软骨的结构性改善效果，CN105982911A公开了一种氨基葡萄糖和透明质酸组合的高粘弹性注射液的制备方法。注射液主要成分为硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐和透明质酸。其优势在于改变了氨基葡萄糖高度引湿性、易氧化、难保存的特性，产品稳定性提高，疗效佳，耐药率低，不良反应少。CN110950976A公开了一种通过关节腔注射方式对骨关节炎模型大鼠具有较好的治疗效果的氨基葡萄糖透明质酸盐及应用，所述氨基葡萄糖透明质酸盐的制备方法如下：氨基葡萄糖盐类与透明质酸盐，混合或分别溶于水中，在透析袋中进行离子交换反应。氨基葡萄糖通过正离子(阳离子)与透明质酸的负离子(阴离子)结合，经浓缩后，用有机溶剂沉淀、喷雾干燥得固体粉末成品。