[发明专利]一种艾地骨化醇A环中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种艾地骨化醇A环中间体的合成方法，属于有机化学技术领域，合成方法包括以下步骤:(1)将化合物Ⅰ溶于有机溶剂中，加入2,3‑二氯‑5,6‑二氰基苯醌，反应结束后得到化合物Ⅱ；(2)将化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，惰性气体下，化合物Ⅱ和叔丁基二甲基氯硅烷在有机碱条件下反应得到化合物Ⅲ；(3)将化合物Ⅵ溶于有机溶剂中，惰性气体下降温，加入丁基锂，然后依次加入化合物Ⅲ和三氟化硼乙醚，反应得到化合物Ⅳ；(4)将化合物Ⅳ溶于有机溶剂中，惰性气体下，化合物Ⅳ和叔丁基二甲基氯硅烷在有机碱条件下反应得到化合物Ⅴ；本发明提供的艾地骨化醇中间体的合成方法操作简便、高效，有利于规模化生产，制得的A环分离纯化容易，纯度高。

技术领域

一种艾地骨化醇A环中间体的合成方法，属于有机化学技术领域，尤其涉及医药中间体的制备。

背景技术

艾地骨化醇是由日本中外制药与正大制药联合研发的用于治疗骨质疏松症的药物，其商品名为Edirol,于2011年在日本上市，是继阿法骨化醇后又一新的用于治疗骨质疏松症的活性维生素D3衍生物，已有临床数据表明其疗效优于阿法骨化醇，且安全性与阿法骨化醇相似，具有广阔的应用前景；其化学结构式如下所示：

根据目前已报道的合成路线来看，其合成方法主要有以下几种，一是如维生素D类似物那样以石胆酸或胆固醇为原料，通过多步骤的线性合成，最后利用光反应制备艾地骨化醇。该方法起始原料昂贵，总收率很低，而且都需要光反应开环以及热异构化反应，产品杂质较多，需要制备色谱进行纯化。二是利用Trost偶联反应构筑分子骨架。三是分别合成A环和CD环，经Horner-Wadsworth-Emmons反应汇聚合成艾地骨化醇，总收率较高，产品质量易于控制。目前规模化制备艾地骨化醇大都采用第三种方法。因此，如何高收率高选择性合成A环至关重要。

原研日本中外制药在期刊Heterocycles,2006,70,295报道了如下A环合成方法，其合成路线如下：

该方法以D-酒石酸二乙酯为原料，先制得C2对称的环氧化合物，再经过多步转化得到关键中间体A环，但是其选择性较差，总收率较低，给最后分离纯化造成很大困难。

文献Tetrahedron,2015,71,8033报道了另一条A环合成方法，其合成路线如下：

该路线以D-甘露醇为手性源，虽然大大提高了产物的选择性，收率也有所提高，但是整个路线需要经过18步线性步骤合成，路线比较繁琐。

专利WO2018093223公开了一种艾地骨化醇A环的制备方法，其合成路线如下：

该路线以D-甘露醇为手性源，虽然大大提高了产物的立体选择性，但是在反应过程中仍然会产生1-位和3-位异构体，而且无法分离纯化，只有在最后通过制备色谱纯化。

文献Tetrahedron,2020,76,131081报道了另一条A环合成方法，其合成路线如下：

该路线同样以D-甘露醇为手性源，经14步线性步骤合成关键中间体，但是通过叔丁酯引入2-位侧链，需使用锂铝氢还原，存在很大安全隐患。

综上所述，现有技术中艾地骨化醇中间体A环的合成路线长，难度大，纯度低，因此生产成本高。基于此，本发明人提供一种艾地骨化醇A环中间体的合成方法，能够同时获得高收率高纯度的关键中间体，以此中间体制备得到高纯度的A环。

发明内容