[发明专利]三尖杉酯碱类N-oxide衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明属医药技术领域，具体涉及一种三尖杉酯碱类N‑oxide衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途。本发明从三尖杉科三尖杉属植物篦子三尖杉枝叶中分离得到N‑oxide形式的三尖杉酯碱类成分(cephaloverines A‑D)，并经体外活性测试证实，所述生物碱成分(cephaloverines A‑D)对人非小细胞肺癌(A549)、人大细胞肺癌(NCI‑H460)、人早幼粒急性白血病(HL60)、人浆细胞白血病(NCI‑H929)和人骨髓瘤细胞(RPMI‑8226)等细胞株的增殖均具有显著的抑制活性，因而可用于制备治疗肺癌、白血病和骨髓瘤等肿瘤疾病的药物。

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及一种篦子三尖杉中三尖杉酯碱类N-oxide衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途，尤其是在制备治疗肺癌、白血病或骨髓瘤等肿瘤疾病药物中的用途。

背景技术

目前已知，恶性肿瘤严重威胁人类的健康和生命，已成为全球最主要的死亡原因之一。我国的恶性肿瘤发病现状则尤为严峻，近年来一直呈上升趋势。据国家癌症中心公布的最新数据显示，我国癌症每年的新发病例约为380.4万例，其中肺癌的发病率及死亡率均居首位(Siegel et al.,CACancer J Clin 2017,67,7-30)。而现阶段针对恶性肿瘤疾病的治疗方案仍以化学治疗、放射治疗为主，医疗实践显示上述治疗措施副作用大、复发率高，且易产生耐药性，临床疗效不理想。因此，研制开发具有高效低毒的抗肿瘤药物是医药学界积极攻关并迫切希望取得突破的重大课题。中药以其独特的药性理论和确切的临床疗效越来越受到医药工作者的重视。同时，来源于中药的天然产物往往具有结构复杂性和多样性的特点，是创新药物研发的重要来源。因此，从中药活性成分中开发研制新型的抗肿瘤药物具有广阔的研究前景(Newman and Cragg,JNat Prod 2020,83,770-803)。

篦子三尖杉(Cephalotaxus oliveriMast.)为三尖杉科(Cephalotaxaceae)三尖杉属的珍稀濒危植物，零星生长于海拔300-1800米范围内的原生及次生性常绿阔叶林中，在我国的川、渝、粤、桂、赣、湘、鄂、黔、滇等省均有分布。由于篦子三尖杉的遗传多样性水平较低、自身增殖能力有限，加之人工采伐和生态环境破坏等原因，导致其自然数量急剧减少，已被中国植物红皮书定为渐危种，并于1999年被列为国家二级保护植物(Fu et al.,China Plant Red Data Book:Rare and Endangered Plants,Science Press:Beijing,1992,pp 26)。三尖杉属曾隶属于紫杉科，但后来基于其特殊的植物形态、组织解剖、地理分布等特征，尤其是该属植物化学成分的独特性，使得该属随之被上升为独立的科(三尖杉科，仅下辖三尖杉属1属)(Aldelkafi et al.,Nat Prod Rep 2012,29,845-869)。三尖杉属植物的种子具有消积、润肺和驱虫等作用，在我国传统应用中具有治疗蛔虫病、钩虫病、食积等症的功效。同时，研究表明三尖杉属植物富含生物碱和双黄酮类成分，其中生物碱类为其主要活性成分。20世纪60年代初，Paudler等首次从三尖杉和日本粗榧植物中分离得到生物碱成分(Paudler et al.,J Org Chem 1963,28,2194-2197)，但直至1969年Powell等通过X射线单晶衍射才确定了它们的结构，并发现其中的三尖杉酯碱类化合物对小鼠P388、L-1210白血病细胞具有明显的抑制活性(Powell et al.,Tetrahedron Lett 1969,46,4081-4084；Mikolajczak et al.,Tetrahedron 1972,28,1995-2001)。自此三尖杉碱类独特的五元稠环结构及显著的药理活性便引起了世界各国研究学者的关注，研究结果层出不穷且不断深入。我国于20世纪70年代初在全国范围内成立了三尖杉研究协作组，对分布在我国境内的三尖杉属植物进行资源普查和化学成分研究，并率先将其中的三尖杉酯碱(harringtonine)和高三尖杉酯碱(homoharringtonine)开发成抗癌药物，现已被列为世界36种常用抗癌药物，临床上用于治疗慢性粒细胞性白血病(CML)和急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)(Mei et al.,Chinese Herb Med 2006,452-458)。美国FDA于2012年10月批准了高三尖杉酯碱(HHT,synribo)用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)，适用于对两种或多种酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)有耐药性和/或耐受性的慢性期或加速期CML成人患者(Kantarjianet al.,Lymph Myelom Leuk 2013,13,530–533)。