[发明专利]具有STING激动活性的化合物的脂质体组合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及具有STING激动活性的化合物的脂质体组合物及其制备方法和用途。具体地，本发明涉及式I化合物的脂质体，其含有脂质体膜和包封在脂质体膜内部的内水相，其中，所述内水相中含有金属离子与离子化的式I化合物形成的复合物。所述脂质体可提高式I化合物组织靶向性，增强抗肿瘤疗效，延长其血液循环时间，增强患者顺应性和/或降低临床用药风险，

技术领域

本发明涉及制剂领域，具体涉及具有STING激动活性的化合物(尤其是化合物A)的脂质体组合物及其制备方法和用途。

背景技术

干扰素基因刺激因子(STING)是由TMEM173基因编码的蛋白，共含379个氨基酸。STING通过其N端区域瞄定在内质网上，C端含作用/激活区域，可被胞质内2’3’-cGAMP或胞质内DNA感受器激活，是介导先天免疫信号传导的关键因子之一。STING高表达于免疫细胞，一旦被激活，STING受体将通过多种途径启动级联先天免疫反应，包括刺激免疫细胞分泌多种细胞因子，继而诱导适应性免疫反应。研究发现，STING激活后主要导致TBK1/IRF3的激活和I型干扰素基因的下游转录，而I型干扰素是引发先天性和适应性T细胞反应的关键传导器。I型干扰素能够刺激抗原呈递细胞的成熟和分化，增进T细胞的活化。其中系统性肿瘤抗原特异性T细胞激活启动后，可发挥抗肿瘤的效应。研究显示利用STING激动剂激活STING信号通路后，肿瘤部位出现大量免疫CD8 T细胞的浸润以及细胞因子的释放，肿瘤细胞大量死亡，引起肿瘤的缩小甚至完全消退，抗肿瘤作用明显且效果持续。

作为新一代肿瘤免疫疗法，STING激动剂可以是核酸、多肽、蛋白质、小分子化合物，研究最多的STING激动剂包括环二核苷酸及其衍生物，以及通过高通量筛选和优化的小分子。目前进入临床阶段的有Aduro Biotech公司的ADU-S100/MIW815(最早开发的环二核苷酸类人STING激动剂)和默克的MK-1454。另外，式I化合物为一种新型的STING激动剂(PCT/CN2020/085525)，其与人源STING蛋白具有较高的亲和力，可有效激活STING蛋白，激活相关细胞免疫活性，发挥治疗作用：

虽然临床前结果显示STING激动剂直接注射进肿瘤(包括多种难治性、转移性固体肿瘤)后肿瘤消失，其它部位的肿瘤生长和转移也受到明显抑制，但是其临床应用仍然受限。这主要由于其瘤内注射给药途径的适应症局限性、操作难度大及安全性风险高，因此针对该类化合物的给药途径的优化仍是当今研究的热点和难点，新型给药系统的开发对提高患者顺应性、减小临床风险、扩大适应症范围和提高治疗效果具有重要意义。

发明内容

为了解决上述问题，本发明将式I化合物制备成一种脂质体组合物，旨在延长体内滞留时间，提高组织靶向性，增强抗肿瘤疗效，增加患者顺应性，降低临床用药风险。

在一个方面，本发明提供一种脂质体，其包含脂质体膜和包封在脂质体膜内部的内水相，其中，所述内水相中含有金属离子与离子化的式I化合物形成的复合物；

所述式I化合物结构如下所示：

其中，L³选自共价键和-(C(R⁹)₂)_q-；