[发明专利]一种Forodesine的制备方法

说明书

本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种制备式I所示化合物的方法，包括：用酸处理式VII所示化合物，生成式I所示化合物。该方法合成工艺步骤少、原料稳定易制备、反应过程易于控制，总收率和纯度高，适于工业化制备。

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，涉及一种制备Forodesine的方法。

背景技术

Forodesine又名BCX-1777,是一种嘌呤核苷化磷酸酶(PNP)抑制剂。Forodesine于2004年在美国获得孤儿药资格，用于治疗T细胞非霍奇金淋巴瘤和慢性粒细胞性白血病；分别于2006年、2007年、2010年在欧盟获得孤儿药资格，用于治疗急性淋巴细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。2017年，Forodesine在日本获得批准上市，用于治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤。

外周T细胞淋巴瘤的一线治疗方案主要是多药化疗(包括环磷酰胺、多柔比星、长春新碱及泼尼松)和本妥昔(Adcetris)单克隆抗体。对于复发/难治性外周T细胞淋巴瘤的治疗，选择有限且效果不理想，目前常使用西达本胺、罗米地辛和贝利司他这三种组蛋白去乙酰化抑制剂，其中西达本胺仅在中国获批，罗米地辛和贝利司他仅在美国获批上市。Forodesine作为一种新型核苷代谢抑制剂，能够有效抑制T-细胞功能，是治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤极有价值的药物。

此外，Forodesine也是合成广谱抗病毒药物Galidesivir(BCX-4430)必要的关键中间体，在BCX-4430的合成中必不可缺。

然而，Forodesine的工业化制备难度非常高。根据文献报道(Nature，2014，508，402–405)，目前采用的工业化制备路线如下所示。

上述路线以仲胺(8)为起始原料，经过氯代、消除得到亚胺(10)。在正丁基锂的作用下，溴代嘌呤衍生物(2)锂化后与亚胺(10)发生加成反应，所得仲胺中间体再经Boc保护得到中间体(11)，再经氢化脱除BOM保护基，浓盐酸加热脱除其他保护基得到Forodesine盐酸盐，最后经离子交换树脂和重结晶纯化得到Forodesine。

上述制备路线中，原料仲胺(8)的制备复杂且价格昂贵，原料成本高；经两步转化形成的亚胺收率低，不稳定，不易于储存；脱除杂环的BOM保护基需要氢化，需要特种设备且具有一定的危险性，这些因素都不利于工业化规模生产。

专利申请US20180258091A1公开了一种对上述路线改进后的新工艺，如下所示。该路线采用正己基锂代替正丁基锂，在－15℃对溴代嘌呤衍生物(2)进行锂化，降低了反应设备对低温的要求；此外，将氢化脱除BOM保护基的方法换为浓盐酸脱除，避免了危险的高压氢化条件。

尽管上述路线对加成以及脱除BOM保护基的方法进行了一定改进，但正己基锂价格昂贵，不易获得；并且该方法仍然使用仲胺(8)作为原料，其制备过程繁琐，成本高昂，亚胺不稳定，难储存的问题仍未解决。

因此，针对Forodesine，开发一条原料易得，操作简便，成本较低，能够产业化的合成路线具有极其重要的意义和很高的应用价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的制备Forodesine的方法，本发明的另一个目的是提供一种原料易得的制备制备Forodesine的方法，本发明的另一个目的是提供一种反应线路更短的制备Forodesine的方法，本发明的另一个目的是提供一种可操作性强、操作易于控制、安全性高的制备Forodesine的方法，本发明的另一个目的是提供一种成本低的制备Forodesine的方法，本发明的另一个目的是提供一种适合放大生产的制备Forodesine的方法。

为实现上述目的，本发明提供一种制备式I所示化合物的方法，包括：