[发明专利]一种坦西莫司中间体化合物

说明书

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种坦西莫司中间体化合物；所述坦西莫司中间体化合物制备方法包括：惰性气体保护，化合物VI和化合物VII加入有机溶剂A中，加入有机碱，控温反应，TLC检测，反应完毕，加入溶剂B稀释，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物I。提供了一种新的坦西莫司中间体化合物I；利用该化合物制备坦西莫司，能有效避免副产物的产生，且合成的中间体不会产生新的杂质，反应更加快捷、经济环保且收率较高，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于化学合成的技术领域，具体涉及一种坦西莫司中间体化合物。

背景技术

坦西莫司(temsirolimus)，是西罗莫司的衍生物，化学名为西罗莫司42-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]，)由美国惠氏制药公司研制，是mTOR抑制剂类药物中首个申请用于治疗癌症的产品，于2007年5月被FDA批准用于晚期肾细胞癌的治疗，是目前唯一能够显著延长肾癌患者生存期的药物。坦西莫司结构式如下：

方法一：美国专利US5362718首次报道了坦西莫司的合成，路线如下：

该合成方法的缺点是反应没有进行区域选择性，合成坦西莫司时雷帕霉素28-羟基和40-羟基易酯化，产物分离纯化难度大。

方法二：美国专利US2005234086中报道的坦西莫司的合成路线如下：

该方法虽然收率较方法一高，但其同样存在31位与42位活泼羟基的区域选择性，且会生产杂质和副产物，并且采用酶催化会使生产成本大大提高，不利于工业化生产。

因此，坦西莫司合成仍需要探究一条区域选择性高、操作简便、生产周期较短、收率更高、更适合工业化生产的工艺路线。

发明内容：

针对目前坦西莫司制备技术存在的问题，本发明提供了一种新的坦西莫司中间体化合物以及利用该中间体合成坦西莫司的新路线。

本发明的具体技术方案如下：

一种坦西莫司中间体化合物，为式I所示，结构式如下：

一种如式I所示的坦西莫司中间体化合物I的制备方法，反应式如下：

具体包括以下步骤：

惰性气体保护，化合物VI和化合物VII加入有机溶剂A中，加入有机碱，控温反应，TLC检测，反应完毕，加入溶剂B稀释，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物I。

优选地，所述有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、N-甲基吗啉中的一种或其组合，其中优选为4-二甲胺基吡啶。

优选地，所述有机溶剂A选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二氧六环中的一种或其组合，其中优选为二氯甲烷。

优选地，所述的化合物VII和有机碱的投料摩尔比为1:3.0～6.0，其中优选1:4.0。

优选地，所述的化合物VII和化合物VI的投料摩尔比为1:1.0～2.0，其中优选为1:1.2。

优选地，所述溶剂B为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或其组合。

优选地，所述的温度为0～10℃。

所述的中间体化合物I用于制备坦西莫司的用途。

其中化合物VI按如下方法制备：