[发明专利]多构型异吲哚啉-1-羧酸类氨基酸化合物的合成方法

说明书

本发明涉及一种多构型异吲哚啉‑1‑羧酸类氨基酸化合物的合成方法，所述合成方法包括酸性条件下，使式I所示化合物和甲醛进行反应制得式II所示化合物所述R为H、烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基中的一种。本发明合成方法以多构型的2‑氨基‑2‑苯乙酸或苯环单取代的2‑氨基‑2‑苯乙酸为起始原料，在酸性条件下，与甲醛反应制得产物多构型异吲哚啉‑1‑羧酸类氨基酸化合物，一步反应，相比现有的合成方法，操作步骤简单，且反应不需高于100℃的高温，反应温度温和，能耗低，产物的收率高达82％以上。

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种多构型异吲哚啉-1-羧酸类氨基酸化合物的合成方法。

背景技术

多构型单取代异吲哚啉-1-羧酸类氨基酸化合物是一类较为重要的医药中间体类的非天然氨基酸化合物，在医药化学领域应用十分广泛，如可用于作为合成丙型肝炎病毒抑制剂等的中间体。

目前，关于该类氨基酸结构的合成方法较少，而现公布的合成方法，参见专利CN109071516A中公开的合成方法，路线如下：

合成步骤如下：以5-溴代异吲哚啉-1-酮为起始原料，经过五步反应制得产物5-溴代异吲哚啉-1-酸，不仅步骤繁琐，反应时间长，操作难度大，如第四步还需在-78℃下搅拌操作；各步反应采用的原料和溶剂较多，整个合成过程下来，所需的原料和溶剂过多，成本大；并且第一、二、四步的反应收率都不高，导致最终产物的收率较低。

发明内容

本发明的目的是提供一种步骤简单高效、反应温和、收率高的多构型异吲哚啉-1-羧酸类氨基酸化合物的合成方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种多构型异吲哚啉-1-羧酸类氨基酸化合物的合成方法，所述合成方法包括酸性条件下，使式I所示化合物或其异构体和甲醛进行反应制得式II所示化合物的异吲哚啉-1-羧酸类氨基酸化合物或其异构体，其中，

所述式I所示化合物的结构式为：

所述式II所示化合物的结构式为：

式I和式II中，所述R为H、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～3的烷氧基、卤素、三氟甲基中的一种。

进一步地，酸性条件下，使所述式I所示化合物或其异构体和甲醛在80～90℃下搅拌反应3～5h，然后冷却至15～35℃搅拌反应10～14h，制得所述式II所示化合物或其异构体。

本发明中，所述合成方法具有如下合成路线：

根据本发明的一些实施方面，所述R为H、甲基、甲氧基、F、Cl、Br、三氟甲基中的一种。

根据本发明的一些实施例方面，所述R为H、甲基、F、Cl、Br中的一种。

根据本发明的一些实施方面，所述式II中，所述R的取代位为异吲哚啉的4、5、6或7位。

根据本发明的一些实施例方面，所述式II中，所述R的取代位为异吲哚啉的5位。

优选地，所述式II所示化合物为：

异吲哚啉-1-羧酸，其结构式为：

(R)-异吲哚啉-1-羧酸，其结构式为：

(S)-异吲哚啉-1-羧酸，其结构式为：

5-甲基异吲哚啉-1-羧酸、其结构式为：

(R)-5-甲基异吲哚啉-1-羧酸，其结构式为：

(S)-5-甲基异吲哚啉-1-羧酸，其结构式为：