[发明专利]一种具有克服顺铂耐药的抗肿瘤化合物及其制备与应用

说明书

本发明提供一种具有克服顺铂耐药的抗肿瘤化合物及其制备与应用，所述的具有克服顺铂耐药的抗肿瘤化合物，其结构如式Ⅰ所示的化合物1和化合物2，鉴于顺铂在临床应用中存在严重的毒性和耐药性，本发明所要解决的技术问题在于利用具有抑制蛋白激酶2活性的化合物能够抑制DNA损伤修复的特性，与已知含有功能基团的铂(II)化合物结合,设计合成一种新的铂(II)化合物，所获得的化合物，不仅对顺铂敏感的肿瘤而且对顺铂耐药的肿瘤具有很强的抑制作用，且毒性较小，具有高效低毒的特点，可用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及有效克服顺铂耐药的抗肿瘤化合物，具体涉及将具有蛋白激酶2(CK2)抑制活性的化合物键合到已知具有抗肿瘤活性的铂(II)化合物中，得到能够有效克服顺铂耐药的新型抗肿瘤化合物；本发明还涉及该类化合物的制备方法及应用。

背景技术

自20世纪60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来，已有顺铂、卡铂和奥沙利铂等铂类药物上市，它们被广泛应用于临床。经过大量研究，一般认为顺铂类抗肿瘤药物的作用机制是铂(II)化合物与癌细胞DNA上的鸟嘌呤N7位靶点结合，形成DNA交联加合物，限制DNA复制从而抑制癌细胞的增殖。顺铂在目前所有已知的铂类抗肿瘤药物中综合效果是最好的，不仅抗肿瘤活性强，而且具有广谱的抗肿瘤活性，可作为治疗头颈部癌、卵巢癌、食道癌、膀胱癌和肺癌等癌症的一线药物。然而，顺铂在临床应用中也出现了明显的缺陷，一是具有较强的毒副作用，如肾毒性、神经毒性、耳毒性和胃肠道毒性等，限制了顺铂的给药剂量；二是在治疗肿瘤过程中易产生耐药，降低药物的抗肿瘤效果。研究发现，在耐药癌细胞中存在着显著的DNA修复现象，这是因为癌细胞可以激活自身的DNA损伤修复机制进行修复，从而对DNA损伤药物产生耐药，降低顺铂类药物的抗肿瘤效果。因此DNA损伤修复被认为是影响以DNA为作用靶点化疗疗效的重要因素。

酪蛋白激酶2(casein kinaseⅡ，CK2)，是一种多效且高度保守的第二信使非依赖性丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，广泛存在于真核细胞的细胞质及细胞核中。大量证据表明CK2在多种细胞活动中具有非常重要的作用。CK2的磷酸化底物超过300种，在细胞生长、增殖、凋亡和癌变的过程中发挥重要作用。它调节多条抗凋亡通路及前导信号级联，包括PI3K/AKT信号通路，Wnt信号级联，NF-κB转录和DNA损伤应答。研究表明CK2参与细胞G₁/S期、G₂/M期的调节，过表达的CK2可以抑制由抗癌药物引起的程序性死亡。实验证明，多种耐药癌细胞系均存在CK2过度表达的现象，而抑制CK2能够促进细胞凋亡并增加肿瘤细胞对抗癌药物和凋亡刺激的敏感度。

综上，在顺铂耐药癌细胞中存在着显著的DNA修复现象，而耐药癌细胞中CK2的过表达是造成顺铂耐药的主要原因之一。因此将具有抑制CK2活性的结构单元引入到具有抗肿瘤活性的铂(II)化合物中，借助其对耐药癌细胞中DNA损伤修复的抑制，克服顺铂药物耐药并降低毒性是十分有益的。

发明内容

技术问题：鉴于顺铂在临床应用中存在严重的毒性和耐药性，本发明所要解决的技术问题在于利用具有抑制蛋白激酶2活性的化合物能够抑制DNA损伤修复的特性，与已知含有功能基团的铂(II)化合物结合,设计合成一种新的铂(II)化合物，获得克服顺铂耐药且高效低毒的抗肿瘤药物，并且提供这种化合物的制备方法及其在抗肿瘤中的应用。

技术方案：本发明所述的具有克服顺铂耐药的抗肿瘤化合物，其结构如式Ⅰ所示的化合物1或化合物2，

式I中的化合物1由式II所示的反应式制备，

式II所示的反应式制备，具体步骤如下：在反应瓶中加入将等摩尔量的化合物3与化合物4悬浮于无水甲醇中，滴加乙酸，反应液在30-60℃下避光反应48-72小时，然后冷至室温，过滤，滤饼用无水甲醇冲洗三次，得黄色固体产物-化合物1。

式I中的化合物2由式III所示的反应式制备，