[发明专利]一种尼拉帕尼中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法

说明书

本发明公开了一种尼拉帕尼中间体(S)‑3‑(4‑溴苯基)哌啶的制备方法，包括以手性1‑苯基乙胺为原料，经烷基化、缩合、关环、还原，最后脱除胺基保护基制备得到(S)‑3‑(4‑溴苯基)哌啶。本发明(S)‑3‑(4‑溴苯基)哌啶制备方法，路线短，步骤少，工艺操作简便，避免使用危险试剂、剧毒试剂和刺激性恶臭试剂，降低对操作人员的安全隐患，降低了生产的操作安全等级，绿色环保，有利于实现工业化。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其涉及一种尼拉帕尼中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法。

背景技术

新型抗癌药物尼拉帕尼(Niraparib)是一种PARP抑制剂，商品名Zejula则乐，在2017年3月份获得了美国FDA的批准上市，用于复发性上皮卵巢癌丶输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者的维持治疗。尼拉帕尼(Niraparib)是FDA批准的首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测，就可用于治疗的PARP抑制剂，可阻断涉及修复受损DNA的酶，通过阻断该酶，癌细胞内的DNA不被修复，导致细胞死亡，并可能导致肿瘤生长的减慢或停止。

化合物(S)-3-(4-溴苯基)哌啶，是合成尼拉帕尼的关键中间体，分子式为：C₁₁H₁₄BrN，英文名为：(S)-3-(4-bromophenyl)piperidine，结构式如下式所示：

(S)-3-(4-溴苯基)哌啶现有公开的制备方法，文献Org.Process Res.Dev.2014,18,215-227.公开了一种制备(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的方法，以溴苯为起始原料，经过酰化、酯化、环氧化、重排以及加成得到醛的亚硫酸氢钠加成物，通过关键步骤转氨酶催化得到手性酰胺，最后还原得到中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶，制备方法路线如下路线A所示；

路线A：

路线A制备方法反应步骤长，使用特定的转氨酶进行催化得到手性化合物，转氨酶价格高，用量大，总体成本高，不利于产品的工业化生产；

文献CN108409638以4-溴苯乙酸乙酯为起始原料经烷基化、脱除Boc保护关环、羰基还原、酒石酸拆分得到产品(S)-3-(4-溴苯基)哌啶，制备方法路线如下路线B所示；

路线B：

路线B制备方法过程中使用了危险性试剂氢化钠和硼烷四氢呋喃，危险性高，工业化生产安全方面的风险高；第一步的烷基化步骤易产生多烷基化副产物，多烷基化副产物与目标产物极性相近，不易分离纯化，不利于工业化生产；

文献CN107663190以4-溴苯乙酸乙酯和EVENS辅基为起始原料经过缩合后与丙烯酸酯共轭加成，然后还原、羟基磺酰化、苯胺或羟胺关环、脱除氮上保护基得到产品(S)-3-(4-溴苯基)哌啶，制备方法路线如下路线C所示；

路线C：

路线C制备方法使用的试剂丙烯酸酯和甲磺酰氯毒性大；丙烯酸酯气味恶臭，特戊酰氯刺激性气味大，腐蚀性高，环保压力大；EVENS辅基价格高，成本高，不利于工业化生产。

迄今为止研究者对(S)-3-(4-溴苯基)哌啶中间体化合物，尽管提出了诸多基于不同原料以及合成路线的各种合成方法，但(S)-3-(4-溴苯基)哌啶中间体化合物的制备方法从成本、环保、安全性以及步骤繁琐等方面改善结果仍不尽人意。在上述现有公开的(S)-3-(4-溴苯基)哌啶制备方法中，存在制备纯化步骤多，繁琐，收率低；原料及试剂昂贵制备成本高；使用危险化学品，刺激性气味化学品增加了制备的危险性，不利于工业化生产推广应用。