[发明专利]一种尼拉帕尼中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法

权利要求书

1.一种尼拉帕尼中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，以手性1-苯基乙胺为原料，经烷基化、缩合、关环、还原，最后脱除胺基保护基制备得到(S)-3-(4-溴苯基)哌啶；

所述尼拉帕尼中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶结构如下式A所示，

2.如权利要求1所述方法，其特征在于，

所述尼拉帕尼中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，路线如下路线I所示，

路线I：

操作步骤为：

步骤1、原料化合物SMA和SMB在非质子有机溶剂存在下，室温下发生烷基化反应，后处理得到化合物A-1；

步骤2、化合物A-1和原料化合物SMC，在碱、缩合剂存在下进行缩合反应，后处理得到化合物A-2；

步骤3、化合物A-2在碱和有机溶剂中，室温下进行关环反应，后处理得到化合物A-3；

步骤4、化合物A-3溶于非质子有机溶剂中，加入还原剂，进行低温还原反应，后处理得到化合物A-4；

步骤5、化合物A-4加入含氯有机溶剂和胺基保护基脱除剂，升温反应脱除胺基保护基，后处理得到目标化合物(S)-3-(4-溴苯基)哌啶。

3.如权利要求2所述方法，其特征在于，所述步骤1中，

所述非质子有机溶剂为乙腈、DMF、DMA、DMSO、THF、二氧六环、甲苯、DCM中一种或多种；

所述原料化合物SMA与SMB的摩尔比为1:1～5:1；

所述原料化合物SMA与非质子有机溶剂的重量体积比为1:1～1:20。

4.如权利要求2所述方法，其特征在于，所述步骤2中，

所述碱为三乙胺、DIPEA、NaHCO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃中一种或多种；

所述缩合剂为HATU、HBTU、CDI、HOBT、EDC中一种或多种；

所述化合物A-1与原料化合物SMC的摩尔比为1:1～5:1；

所述化合物A-1与缩合剂的摩尔比为1:1～1:1.5；

所述化合物A-1与碱的摩尔比为1:1～1:1.5。

5.如权利要求2所述方法，其特征在于，所述步骤3中，

所述碱为t-BuOK、t-BuONa、NaH、MeONa、EtONa中一种或多种；

所述有机溶剂为DMF、DMA、DMSO、THF、二氧六环、甲苯中一种或多种；

所述化合物A-2与碱的摩尔比为1:1～2:1；

所述化合物A-2与有机溶剂的重量体积比为1:1～1:20。

6.如权利要求2所述方法，其特征在于，所述步骤4中，

所述非质子有机溶剂为THF、2-甲基四氢呋喃中一种或多种；

所述还原剂为硼氢化钠与三氟化硼的混合还原剂；

所述还原剂与化合物A-3的摩尔比为2.5:1～4:1；

所述化合物A-3与非质子有机溶剂的重量体积比为1:3～1:20。

7.如权利要求2所述方法，其特征在于，所述步骤5中，

所述含氯有机溶剂为氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中一种或多种；

所述胺基保护基脱除剂为氯甲酸氯乙酯；

所述化合物A-4与含氯有机溶剂的重量体积比为1:1～1:20；

所述化合物A-4与胺基保护基脱除剂的摩尔比为1:1～1:2。

8.如权利要求2所述方法，其特征在于，所述步骤1具体操作为：在反应容器中加入原料化合物SMB和非质子有机溶剂降温至0-10℃，滴加原料化合物SMA，加料完成后反应液升温至20-30℃搅拌反应14-16h；后处理包括反应液加入乙酸乙酯萃取，有机相经1M盐酸洗涤后，加入浓盐酸，过滤，固体洗涤后干燥得到化合物A-1。