[发明专利]一种海藻糖衍生物与糖抗原的缀合物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及化学与医药技术领域，公开了一种海藻糖衍生物与糖抗原的缀合物及其制备方法与应用。本发明所述缀合物以海藻糖作为内嵌佐剂，与肿瘤细胞表面异常表达的肿瘤相关糖抗原(STn或Tn)偶合得到；具有结构明确、合成方法简便、产物质量稳定可控等优点，特别是该疫苗的能克服糖抗原免疫原性弱的缺点，诱导产生高亲和力的特异性IgG抗体，从而达到靶向杀死肿瘤细胞的抗肿瘤效果。

技术领域

本发明涉及化学与医药技术领域，尤其涉及一种海藻糖衍生物与糖抗原的缀合物及其制备方法与应用。

背景技术

如今癌症已成为人类的第一杀手并成为全球最大的公共卫生问题，恶性肿瘤死亡率呈明显增长趋势，严重的威胁人类的生活。现治疗癌症的方法有手术、化疗、放疗、免疫疗法，其中肿瘤免疫疗法是研究肿瘤治疗的热门之一。在肿瘤细胞表明异常过量表达的肿瘤相关糖抗原(TACAs)，具有重要的生物学功能，是糖抗原肿瘤疫苗设计的优秀靶点。

但是肿瘤相关糖抗原(TACAs)是T细胞非依赖性抗原，免疫原性较弱，需要在免疫原性载体分子的协助下才能刺激T细胞并诱导持久的抗体反应。如何提高糖抗原的免疫原性，使其更高效地诱导产生高滴度、高亲和力的IgG抗体并特异性地杀死肿瘤细胞，是肿瘤疫苗的研究热点之一。经典的策略是将糖抗原与载体蛋白缀合来增强其免疫原性，但糖蛋白疫苗有偶联位点不确定、偶联率不稳定、组成成分复杂等缺点。因此，肿瘤相关糖抗原疫苗的全合成策略成了新的研究热点之一；全合成糖抗原疫苗具有明确的结构，质量稳定可控等优点，便于各种免疫学和临床研究。近年来，科研工作者发现多种病原菌表面的糖分子可作为全合成糖抗原肿瘤疫苗的内嵌佐剂，其既能克服糖抗原免疫原性弱的缺点，又可以避免蛋白质引起的“表位抑制”效应。

海藻糖-6,6-二霉菌酸酯(TDM，索状因子)是结核分枝杆菌细胞壁中重要的糖脂成分，由海藻糖及2条霉菌酸酯链构成；该糖脂能引起炎症反应，并且对肿瘤细胞有一定的细胞毒性。研究表明，海藻糖-6,6-二霉菌酸酯的衍生物Vizantin和TDE免疫活性高且毒性低，可作为有效佐剂用于疫苗研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种海藻糖衍生物与糖抗原的缀合物。本发明以强效免疫刺激剂海藻糖衍生物Vizantin和TDE作为内嵌佐剂分别缀合糖抗原(STn、Tn)得到所述缀合物，其中海藻糖衍生物能提高糖抗原的免疫原性，所述缀合物能够诱导T细胞介导体液免疫，产生高浓度的高亲和力的IgG抗体，达到特异性杀死肿瘤细胞的目的。

本发明的另一目的在于提供所述海藻糖衍生物与糖抗原的缀合物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供所述海藻糖衍生物与糖抗原的缀合物在制备肿瘤疫苗中的应用。

本发明的还一目的在于提供所述海藻糖衍生物与糖抗原的缀合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：

一种海藻糖衍生物与糖抗原的缀合物，所述缀合物结构通式如下式I所示：

[X—L—Y]

式(I)

其中，X表示糖抗原，选自下式中的任意一种糖抗原，或其可要药用盐、水合物或溶剂化物：