[发明专利]一种罗喹美克的制备方法

说明书

一种罗喹美克的制备方法，式Ⅱ的1,2‑二氢‑4‑羟基‑1‑甲基‑2‑氧代喹啉‑3‑甲酸甲酯与式Ⅲ的N‑甲基苯胺及催化剂氯化钙在溶剂中回流反应，采用A型分子筛渗透气化无机膜脱除反应产生的甲醇和体系中的微量水，反应结束，反应完成后反应液在60~70℃时过滤，滤液降温析晶，过滤干燥得到式I的N‑甲基‑N‑苯基‑1,2‑二氢‑4‑羟基‑1‑甲基‑2‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺（罗喹美克），收率达98.5%，产品含量达99.7%（液谱外标）。该制备方法具有工艺简单、无需蒸馏、产品纯度和收率高等优点。

技术领域

本发明涉及一种罗喹美克的制备方法。更具体地，本发明涉及制备一种罗喹美克的制备方法的改进和简化的方法。

背景技术

罗喹美克（中文名称：N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-1 -甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺）被发现是一个有效的免疫调节剂，在动物实验中对多种自身免疫疾病有治疗作用。该化合物由于其高活性和低副作用的药理学特性，在由病理性炎症和自身免疫性疾病引起的疾病，以及多种恶性肿瘤的治疗中被认为是有价值的。在美国专利号4,738,971中要求保护作为调节细胞免疫增强剂的N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺。所述专利公开了四种制备方法。通过在作为惰性溶剂的吡啶或喹啉存在下使羧酸与胺反应来制备化合物。US5912349公开了制备上述化合物之一roquinimex（罗喹美克）（MerckIndex 12th Ed。，No.8418;Linomide®，LS2616，）的改进方法。US6077851、US6133285和US6121287公开了喹啉-3-甲酰胺的制备。该衍生物可以通过各种已知的方法制备，例如，喹啉-3-甲酸酯与苯胺在合适的溶剂如甲苯，二甲苯等中反应。采用蒸馏出混合馏分，再补充新鲜溶剂的方法来破坏反应平衡，提高收率。该方法需补充大量的新鲜溶剂，并需回收蒸馏采出的混合溶剂。

现有文献介绍：N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺进行的N-酰化反应是一个平衡反应。并且N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺（化合物I）易与水反应形成喹啉-3-甲酸（化合物Ⅳ），后者脱羧降解得到化合物Ⅴ。

由于反应体系无法避免存在微量水，产物N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺还可与水反应形成喹啉-3-甲酸，后者可受热脱羧，因此反应液中不存在喹啉-3-甲酸。喹啉-3-甲酸甲酯也可与水进行相似的反应，但速度要慢得多。

上述工艺大多存在以下缺点：

1.由于主反应为平衡反应，反应生成的甲醇无法完全分离出体系，影响收率。

2.由于体系中无法避免存在微量的水，使得原料和产品水解，影响产品含量和收率。

3.通过蒸馏把溶剂中的甲醇、水一起分离出体系，虽可采用同时补加新鲜溶剂的方法，在一定程度上促进反应平衡向右移动，但操作繁琐，而且溶剂损耗量大，回收后的溶剂还需单独将甲醇分离开。

4.反应时间较长。