[发明专利]一种坎格列净中间体的非对映异构体的制备方法

说明书

本发明公开了一种坎格列净中间体(化合物II)的非对映异构体(化合物I)的制备方法。本发明的方法为化合物II在Lewis酸与硼氢化锂的催化作用下生成化合物I。本发明的方法，原料易获得，反应条件温和，操作简单。

技术领域：

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种坎格列净中间体(化合物II)的非对映异构体(化合物I)的制备方法。

背景技术：

坎格列净，又名卡格列净，商品名为是强生旗下杨森制药公司生产的降糖药物，于2013年3月29日获美国FDA批准用于2型糖尿病成人患者的治疗，是在美国获批的首个SGLT2类型糖尿病药物。该药于2013年11月15日也获得了欧盟委员会的批准。

(2S，3R，4S，5S，6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲基)-4-甲苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基-2H-3，4，5-三羟基四氢吡喃(化合物II)是合成坎格列净的重要中间体，(2R，3R，4S，5S，6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲基)-4-甲苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基-2H-3，4，5-三羟基四氢吡喃(化合物I)是化合物II的非对映异构体，是分析检测化合物II的纯度必须使用的有关物质。另外，在制备坎格列净的过程中，化合物II容易被带入终产品中，因此，化合物II也是分析坎格列净纯度的有关物质。坎格列净的制备路线如Scheme1所示。

目前，暂无相关文献报道化合物Ⅰ的制备，因此，有必要对其制备方法进行研究。

发明内容：

本发明的目的在于针对目前没有关于坎格列净中间体(化合物II)的非对映异构体(化合物I)的制备方法的报道，提供一种新的、操作简单的坎格列净中间体的非对映异构体(化合物I)的制备方法。

本发明采用的技术方案如下：

本发明提供一种制备坎格列净中间体(化合物II)的非对映异构体(化合物I)的方法，具体包括如下步骤：将化合物I溶于有机溶剂中，氮气保护下，向化合物I的溶液中加入Lewis酸与硼氢化锂，搅拌反应。反应结束后，用10％碳酸钠水溶液调节反应液pH至中性，浓缩，硅胶柱柱层析得到化合物II。

进一步，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃，优选二氯甲烷。

进一步，在-50～25℃条件下进行反应，优选-50℃～-30℃。

进一步，化合物II与Lewis酸和硼氢化锂的当量比为1:1～3:1～3，优选1:3:3。

更进一步，所述Lewis酸选自三氟化硼络合物、三氯化铝、三氯化铁、氯化锌，优选三氟化硼络合物。

更进一步，所述三氟化硼络合物选自三氟化硼乙腈络合物、三氟化硼乙醚络合物、三氟化硼乙酸络合物、三氟化硼四氢呋喃络合物，优选三氟化硼乙腈络合物。

进一步，硅胶柱柱层析洗脱液选用二氯甲烷：甲醇＝10:1。

本发明的有益效果在于，本发明采用坎格列净中间体II做原料制备其非对映异构体，该路线总收率大于75％，最终产物的ee值可达98％以上，坎格列净中间体II既是合成坎格列净的重要原料，同时是合成其非对映异构体的原料，原料易得。

附图说明

图1化合物I的¹HNMR图

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明的技术内容作进一步的阐述，其目的是为了更好的理解本发明的内容，但本发明的保护范围不限于此。

实施例1