[发明专利]检测BACE1酶活性的试剂盒及用途有效

专利信息
申请号: 202010671840.6 申请日: 2020-07-13
公开(公告)号: CN113929748B 公开(公告)日: 2023-10-20
发明(设计)人: 申勇;包红;高峰;刘一鸣 申请(专利权)人: 中国科学技术大学
主分类号: C07K7/08 分类号: C07K7/08;C12Q1/37;G01N33/573
代理公司: 中科专利商标代理有限责任公司 11021 代理人: 张莹
地址: 230026 安*** 国省代码: 安徽;34
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摘要:
搜索关键词: 检测 bace1 活性 试剂盒 用途
【说明书】:

发明涉及检测BACE1酶活性的试剂盒及用途。本发明提供用于检测BACE1酶活性的多肽,其包含下式的结构:(F)‑Trp‑Thr‑Glu‑Pro‑Thr‑Tyr‑Phe‑Tyr‑Val‑Thr‑Asp‑Lys(Q)Arg‑Arg‑NH2,其中F为荧光发射基团,Q为荧光猝灭基团,F连接到色氨酸的氨基上,Q连接到赖氨酸的羧基上。本发明还提供包含所述多肽的组合物或试剂盒,以及所述多肽、组合物或试剂盒的用途。本发明的多肽、组合物或试剂盒可以在诊断二型糖尿病,认知障碍和二型糖尿病共患中的应用。

技术领域

本发明涉及医学和生物学领域,是一种基于外周血中BACE1对胰岛素受体(INSR)酶切活性的检测方法及其试剂盒,该方法和试剂盒能用于单纯二型糖尿病以及二型糖尿病和认知障碍共患的诊断并且用于研究二型糖尿病和认知障碍共患的发生机制。

背景技术

随着社会人口老年化进程的发展,衰老相关疾病给家庭和社会带来巨大的经济压力,其中二型糖尿病和认知障碍是较为典型的老年性疾病。流行性病学数据显示二型糖尿病及认知障碍病的全球病患数目巨大且成指数型增长。因此对这两种衰老相关疾病的研究具有重大社会意义。

认知障碍一般由最开始的记忆衰退逐渐发展成对新事物的学习以及日常生活的执行能力的丧失,根据其发展轨迹的不同可分为轻微认知衰退,轻度认知障碍(MCI)以及痴呆。虽然年龄,阿尔兹海默症(AD)以及血管性痴呆被认为是认知衰退的重要风险因子,但目前更多的研究表明认知障碍的发病进程与二型糖尿病高度相关。二型糖尿病是一类最为常见的代谢紊乱疾病,主要表现机体对胰岛素应答机制的丧失所引起的胰岛素抵抗,进而导致糖脂代谢异常以及炎症的发生。值得关注的是,认知障碍被认为是糖尿病的重要并发症,糖尿病与认知障碍共患的发生率远比二者单独发病要高。除此之外,临床研究表明,针对治疗二型糖尿病的药物如二甲双胍的使用能够明显改善病人认知水平。但目前靶向于二型糖尿病与认知障碍共患的潜在机制尚未明确,因此寻找监测二型糖尿病与认知障碍发展的生物标记物的重大意义在于:既为两种疾病在临床预测上提供突破性的连接也为疾病的早期干预及治疗提供方向。

BACE1(β-site APP cleaving enzyme,β分泌酶)因过度剪切β-淀粉样前体蛋白(APP)产生病理性聚集的A-beta进而加剧AD病程的发展而被广泛研究。BACE1蛋白水平及其酶活性在MCI期以及AD病人的脑实质,脑脊液以及血浆中显示异常升高并且与认知水平呈明显的负相关的现象。提示我们可以利用BACE1及其酶活性的变化判断AD发展过程中认知衰退的不同阶段。虽然之前关于BACE1的研究多集中于神经元上,但近年来更多的研究表明BACE1对特定底物的剪切在很多器官组织中发挥了生理与病理的作用。最近研究结果表明BACE1基因坐落于糖尿病相关的高风险基因座中,更有研究发现全身性BACE1敲除的小鼠能够显著提高对胰岛素的敏感性并且抵抗糖尿病的发生,与之相反,BACE1的过表达加剧小鼠的糖脂代谢紊乱以及诱发糖尿病的发生。另外,在高糖或高脂饮食诱发的糖尿病小鼠模型中BACE1的表达有着异常升高的现象。近期的研究发现,在小鼠的肝脏细胞中,BACE1通过剪切INSR的β亚基并且释放可溶性胰岛素受体(sINSR)从而降低细胞膜上的INSR水平,由此加剧胰岛素抵抗的发生。这提示着BACE1蛋白以及酶活性的异常可能直接参与到糖尿病的发病过程。

发明内容

发明人进行了深入的研究,考虑通过BACE1及其酶活性的变化来研究二型糖尿病和认知障碍共患的具体发病机制,由此设计检测血浆中BACE1酶活性和蛋白水平的方法,其可以用于预测二型糖尿病以及二型糖尿病和认知障碍共患,同时也可以用于研究BACE1在不同疾病过程中的作用。

为了更方便地利用BACE1酶活性这一指标,发明人研发了在更易获得的血浆中检测BACE1酶活性的技术。发明人设计了以INSR作为BACE1底物的试剂盒来检测BACE1酶活性的变化。

在一些实施方案中,本发明包含的作为BACE1底物的胰岛素受体合成肽、测定血浆中BACE1酶活的反应体系、测定血浆中BACE1酶活的方法和BACE1蛋白表达的方法及标准化的血浆中BACE1酶活性检测试剂盒等。

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