[发明专利]一种合成(E)-亚苄基螺吡唑吡咯嗪酮类化合物的方法

说明书

本发明公开了一种合成(E)‑亚苄基螺吡唑吡咯嗪酮类化合物的方法，通过四氢吡咯、各种取代芳香醛与吡唑啉酮缩醛，在有机溶剂和催化剂存在的条件下，一步反应得到(E)‑亚苄基螺吡唑吡咯嗪酮类化合物。其方法是以四氢吡咯与苯甲醛原位生成的亚甲胺叶立德和4‑亚苄基‑5‑甲基‑2‑苯基‑2,4‑二氢‑3H‑吡唑‑3‑酮通过1,3‑偶极环加成，合成复杂螺环化合物的有效策略。其中，该类亚甲胺叶立德具有特殊的[1,3]氢迁移现象，与过量的苯甲醛可以形成具有亚苄基取代的亚甲胺叶立德。此发明的所用原料易得，不需要无氧反应条件，也不需要使用过渡金属催化剂，操作简便，为合成(E)‑亚苄基螺吡唑吡咯嗪酮类化合物提供了一种高效且经济适用的方法。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，是一种合成(E)-7'-亚苄基-六氢螺[吡唑-4,1'-吡咯嗪]-5(1H)-酮的方法。

背景技术

吡唑及其衍生物代表了一类非常重要的含氮五元杂环，其在药物化学、合成化学、配位化学、染料和功能材料等领域具有广泛的应用(Fustero S.,Sanchez-Roselio M.,BarrioP.,et al.[J]Chem Rev.,2011,111,6984-7034)。同时，在众多人工合成的吡唑衍生物中，许多化合物具有重要的药用价值。吡唑并二氢吡喃衍生物1具有抗菌、镇痛和抗血小板等活性，塞来昔布2是COX-2抑制剂(Mandha S.R.,Siliveri S.,Alla M.,et al.[J]Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22,5272-5278)。

吡唑啉-5-酮(即吡唑啉酮)作为吡唑家族中非常重要的一员，具有许多重要的生物活性，其在一个世纪前就己经被人们发现。1883年，由LudwigKnorr合成的安替比林3 是第一个人工合成的解热镇痛药物。之后发现的安乃近4曾被认为是最强的退热剂，依达拉奉5是神经保护剂(Horton D.A.,Bourne G.T.,[J]Chem.Rev.,2003,103,893-930)。因此，合成具有吡唑啉酮结构单元的化合物，是非常有意义的。

现有文献报道的具有吡唑啉酮结构单元化合物的合成方法很多，比如：2012年，王锐课题组通过含有天然产物松香结构的硫脲作为催化剂，催化α,β-不饱和吡唑啉酮和异硫氰酸酯的不对称Michael加成/环加成反应，首次合成了吡唑啉酮螺吡咯烷化合物(Liu L,ZhongY,Zhang P,et al.[J].The Journal of Organic Chemistry,2012,77(22), 10228-10234)。2013年，王锐课题组使用同一种硫脲催化剂，通过α,β-不饱和吡唑啉酮与3-异硫氰酸酯羟吲哚的不对称Michael加成/环化反应，又报道了一例相似的合成吡唑啉酮螺吡咯烷螺羟吲哚的反应(Chen Q,Liang J,Wang S,et al.[J].Chemical Communications,2013,49(16):,1657-1659)。2014年，袁伟成课题组使用奎宁作为催化剂，也对3-异硫氰酸酯羟吲哚和α,β-不饱和吡唑啉酮的不对称加成进行了研究，该反应以中等产率得到吡唑啉酮螺吡咯烷螺羟吲哚化合物(Cui B D,Li S W,Zuo J,et al.[J]. Tetrahedron,2014,70(10),1895-1902.)。通过对已经发表的文献的分析可以看出，对吡唑啉酮衍生物的合成虽然报道较多，但是报道的合成方法，以及合成的化合物的类型比较单一。对吡唑啉酮螺环化合物的合成主要集中在吡唑啉酮螺六元环等的合成，而对于吡唑啉酮衍生物的研究还有很大的发展空间。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述问题，提供一种底物拓展范围大、原料易得、操作简单、无需过渡金属催化剂、一步合成(E)-亚苄基螺吡唑吡咯嗪酮类化合物的方法。