[发明专利]一种高效制备洛铂无水物的方法

说明书

本发明公开了一种高效制备洛铂无水物的方法，以反式‑1,2‑二胺甲基‑环丁烷盐酸盐和氯亚铂酸钾为原料，以水为溶剂，先将反式‑1,2‑二胺甲基‑环丁烷盐酸盐在碱性条件下中和，使得反式‑1,2‑二胺甲基‑环丁烷游离出，再与氯亚铂酸钾反应生成二氯化物；二氯化物和硝酸银置换反应，滤除产生的氯化银沉淀，将滤液与乳酸钠在一定的pH下反应，再将反应液移入截留分子量为200的透析袋中，透析后浓缩、干燥，即得无水物洛铂，本发明操作步骤少，合成时间短，操作简单，所得洛铂无水物纯度高、收率高。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种高效制备洛铂无水物的方法。

背景技术

洛铂(lobaplatin)又称络铂、乐铂，化学名称为1,2-二胺甲基-环丁烷-乳酸合铂(Ⅱ)，其化学结构式如下：

它是由德国ASTAMedica公司研制的第三代铂类抗肿瘤药物。研究表明，该药对多种动物和人的肿瘤细胞株具有明确的细胞毒作用，与顺铂和卡铂的抑瘤作用相当或更好，且与顺铂无交叉耐药性，抗癌活性强，毒副作用小，该药的溶解度好，在水中稳定，主要用于慢性粒细胞白血病、无法手术治疗的转移性乳腺癌和小细胞肺癌的治疗。

继原始专利EP0324154首次描述了洛铂的制备方法以后，陆续报道了以离子交换法制备洛铂的方法(方法详见《抗肿瘤药洛巴铂》、《洛铂的合成》和专利CN102020679A)、一步反应制备洛铂的方法(方法详见专利CN101787052A)、调节反应液pH制备洛铂的方法(方法详见专利CN103467528A和《正交试验法优化洛铂的合成工艺》)。上述方法中，离子交换法步骤最长，耗时最久，引入的杂质多，特别是反应物在与阴离子交换树脂进行离子交换时，很可能因离子交换不完全而产生单羟基硝酸盐杂质，从而提高了产品提纯难度，增加了生产成本；一步反应法步骤最少，总制备时间短，但反应过程中引入的Cl^-、I^-、K⁺及反式-1,2-二胺甲基-环丁烷和L-乳酸不能在产品中有效除尽，产品质量较差；调节反应液pH法反应步骤少，生产周期短，生产成本低，操作简单，但在提纯过程中需要使用大量的丙酮，才能得到纯度较高的产品，这限制了洛铂的生产规模。基于洛铂良好的水溶特性，在保证洛铂纯度的情况下，既快又好的产出洛铂，少用或不用易制毒化学品，是本发明重点研究和突破的内容。

发明内容

本发明的目的是提供了一种高效制备洛铂无水物的方法，即以反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐和氯亚铂酸钾为起始物料，反应生成的中间体顺式-二氯-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)无需滤出，直接加入硝酸银进行水解反应，滤除以氯化银为主的沉淀，将收集的滤液与乳酸钠在较高pH条件下反应得洛铂母液，进一步过滤后，液体置于截留分子量为200的透析袋中，透析充分后，浓缩、干燥，即得无水物洛铂，具体的设计方案如下：

一种高效制备洛铂无水物的方法，包括以下步骤：

(1)将氯亚铂酸钾溶于水中得氯亚铂酸钾水溶液；

(2)将反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐溶于水中，加入碱性化合物，充分混合后加入至步骤(1)制得的氯亚铂酸钾水溶液中，避光搅拌；

(3)将硝酸银溶于水，加入步骤(2)中，避光搅拌，滤除沉淀获得滤液，然后向获得的滤液中加入乳酸钠，乳酸钠溶于水后，加入氢氧化钠调节反应液pH值，避光搅拌，再次滤除沉淀获得滤液；

(4)将步骤(3)中的滤液移入截留分子量为200的透析袋中，并将透析袋置于水中，每小时换一次透析后的水，直至用2％硝酸银检测水中无氯化物为止，将透析袋中的液体用旋转蒸发仪蒸发至无水滴滴落为止，再对透析获得的固体移至鼓风干燥箱中干燥，最终获得洛铂无水物。

优选的，所述步骤(1)中氯亚铂酸钾与水的质量比为(1～50)：1，溶解温度为40～80℃。