[发明专利]一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法

说明书

本发明涉及有机合成技术领域，提供了一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法，该方法包括a：用氯化亚砜催化头孢克肟与甲醇酯化得中间体1；b：中间体1在碱催化下高温反应经柱层析纯化得中间体2；c：低温条件下用碱水解中间体2得头孢克肟△3异构体杂质。本发明的合成方法可实现头孢克肟杂质的合成，对更深入地研究头孢克肟相关的质量研究，提升相关制剂的用药安全性、可靠性和稳定性。以及对原料药及相关制剂生产过程的质量控制有很大的促进作用。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法。

背景技术

头孢克肟是日本藤泽制药株式会社开发的广谱、高效、耐酶的第三代口服头孢菌素。自1987年和1989年分别在日本和美国上市后，至1999年已在超过80个国家得到广泛的临床使用。头孢克肟是通过与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制细菌分裂细胞的细胞壁合成，从而使细胞内容物过度生长膨胀至破裂，导致细胞内容物外泄，杀死细胞。其具有抗菌谱广、杀菌力强、耐酸、对β-内酰胺酶高度稳定的特点。临床上主要用于呼吸道感染、泌尿系统感染、胆道感染等。

药物的质量是衡量药物品质的重要标准，药物的质量首先决定于药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。因此要求药物在治疗的范围内，不产生严重的毒性反应，不产生或较少产生副作用。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。

通过研究发现，在头孢克肟生产过程中会产生一种特定杂质(6R，7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((羧基甲氧基)亚氨基)乙酰氨基)-8-氧代-3-乙烯基-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸，该杂质暂无CAS号，结构式如下，且至今尚无文献报导其合成方法。

为了控制药物质量，在药品注册申报过程中对头孢克肟杂质有明确要求，不过，目前国际上通行的方法是对药品中杂质进行杂质对照品的研究分析验证，且我国仿制药一致性评价要求特定杂质含量不得高于原研药物中的含量。与此同时，为了保证药物的安全性，也需要对头孢克肟杂质进行毒理研究，具体包括对其毒性和可能产生的副作用进行研究评估。但由于头孢克肟△3异构体杂质为特定杂质，且市场上也鲜有出售该杂质，因此基于该特定杂质对头孢克肟药物的质量控制、安全评估有着重要的价值，所以研究头孢克肟△3异构体杂质的合成便有着非常重要的现实意义。

发明内容

针对上述背景，本发明的目的在于提供一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法，以能够进行前述头孢克肟杂质的合成。

本发明采用以下的技术方案：

设计的合成路线如下：

一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法，所述方法包括以下的步骤：

a.在甲醇中在酰化试剂和碱的催化下将头孢克肟的两个羧基甲酯化得中间体1：(6R，7R)-甲基7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-2-甲氧基-2-氧乙氧基)亚氨基)乙酰胺基)-8-氧-3-乙烯基-5-thia-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯；

b.在溶剂中，用碱催化中间体1的母核双键的重排反应得中间体2：(6R，7R)-甲基7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-2-甲氧基-2-氧乙氧基)亚氨基)乙酰胺基)-8-氧-3-乙烯基-5-thia-1-氮杂双[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸酯；

c.将中间体2加入有机溶剂搅拌，随后加入水，用碱将中间体2的酯水解得头孢克肟△3异构体杂质：(6R，7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((羧基甲氧基)亚氨基)乙酰氨基)-8-氧代-3-乙烯基-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸。