[发明专利]一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法

权利要求书

1.一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

a.在甲醇中在酰化试剂和碱的催化下将头孢克肟的两个羧基甲酯化得中间体1：(6R，7R)-甲基7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-2-甲氧基-2-氧乙氧基)亚氨基)乙酰胺基)-8-氧-3-乙烯基-5-thia-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯；

b.在溶剂中，用碱催化中间体1的母核双键的重排反应得中间体2：(6R，7R)-甲基7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-2-甲氧基-2-氧乙氧基)亚氨基)乙酰胺基)-8-氧-3-乙烯基-5-thia-1-氮杂双[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸酯；

c.将中间体2加入有机溶剂搅拌，随后加入水，用碱将中间体2的酯水解得头孢克肟△3异构体杂质：(6R，7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((羧基甲氧基)亚氨基)乙酰氨基)-8-氧代-3-乙烯基-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸。

2.根据权利要求1所述的一种头孢克肟△3杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤a中所用的酰化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯中的一种。

3.根据权利要求1所述的一种头孢克肟△3杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤a中用的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶中的一种或两种。

4.根据权利要求1所述的一种头孢克肟△3杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤a中酰化试剂与头孢克肟的摩尔比为(2.1～2.5)：1。

5.根据权利要求1所述的一种头孢克肟△3杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤b中用的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种。

6.根据权利要求1所述的一种头孢克肟△3杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤b中用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或两种。

7.根据权利要求1所述的一种头孢克肟△3杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤c中用的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种。

8.根据权利要求1所述的一种头孢克肟△3杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤c中的有机溶剂为乙腈、丙酮、四氢呋喃中的一种或两种。

9.根据权利要1所述的一种头孢克肟△3杂质的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下具体步骤：

a：将摩尔比(2.1～2.5)：1的氯化亚砜与头孢克肟混合于甲醇中，控温60～65℃下搅拌3～5小时，得中间体1：(6R，7R)-甲基7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-2-甲氧基-2-氧乙氧基)亚氨基)乙酰胺基)-8-氧-3-乙烯基-5-thia-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯；

b：将摩尔比(2～2.2)：1的三乙胺与中间体1混合溶于有机溶剂中，控温35～40℃搅拌2～4小时，得中间体2：(6R，7R)-甲基7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-2-甲氧基-2-氧乙氧基)亚氨基)乙酰胺基)-8-氧-3-乙烯基-5-thia-1-氮杂双[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸酯；

c：在-15～-10℃下，将摩尔比(2.1～2.3)：1的氢氧化锂与中间体2混合于水与有机溶剂组成的混合溶剂中，搅拌1.5～2.5小时，得头孢克肟△3异构体杂质：(6R，7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((羧基甲氧基)亚氨基)乙酰氨基)-8-氧代-3-乙烯基-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸。

10.根据权利要求1-9任一项所述的头孢克肟△3杂质的合成方法在头孢克肟质量检验或控制中的应用。