[发明专利]吡啶[2,3-d]并嘧啶-4-(3H)-酮类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种吡啶[2,3‑d]并嘧啶‑4‑(3H)‑酮类化合物，所述化合物具有如化学式(I)所示的结构：其中，R¹选自C1–C6烷基、一个或多个取代或未取代的苯基或芳香杂环；R²选自一个或多个取代或未取代的苯基、五元或六元杂环；R³选自氢、C1–C6烷基；X为‑(CH₂)n‑，其中n＝0～3。还提供了该化合物的制备方法和应用。本发明化合物显示出了明显的抑制癫痫痉挛活性，优于阳性对照药物卡马西平，使本发明化合物预处理小鼠的癫痫发作敏感性显著降低。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种吡啶[2,3-d]并嘧啶-4-(3H)-酮类化合物及其制备方法，以及其在制备用于治疗癫痫、自闭症等神经系统疾病的药物中的应用。

背景技术

电压门控型钠离子通道(Voltage gated sodium channel，VGSC)是位于细胞膜上的一种跨膜蛋白，在去极化电刺激下可被激活开放，使细胞膜进一步去极化，在神经元兴奋性的调控和动作电位的产生等方面起着重要的作用。生理状态下由α(260KDa)和β(33～36KDa)两种亚基构成。α为功能性亚基，是构成通道的核心亚基，根据α亚基氨基酸序列不同将Na_V分为Na_v1.1～Na_V1.9九个亚型，分别由SCN1A～SCN11A基因所编码。其中在中枢神经系统有高表达的为Na_V1.1，Na_V1.2，Na_V1.3和Na_V1.6亚型。Na_V1.2钠离子通道，由SCN2A基因编码，主要位于皮层和海马的无髓鞘轴突的起始段上，对于动作电位形成，节律放电，以及动作电位由胞体向树突的反向传播至关重要。Na_V1.2由四个高度相似的结构域组成，分别为I、II、III和IV，每个结构域包含6个跨膜段S1–S6。S4为电压感受区，S5–S6形成孔环和DEKA选择性过滤器。

Na_V1.2功能的失调可导致多种神经发育障碍性疾病，如癫痫、智力障碍和自闭症。从生理水平上研究Na_V1.2通道的功能和特性，从分子水平上揭示通道蛋白的空间构象与通道门控动力学之间的关系，以及从药理学水平上探究药物与通道之间的作用关系，对于人们克服Nav1.2钠离子通道相关疾病疾病，寻找更好的治疗方式，有着极其重大的现实意义。

现已上市的治疗癫痫的钠离子通道阻滞剂如奥卡西平、卡马西平、苯妥英钠、拉莫三嗪等对中枢钠离子通道的作用选择性差，它们能使SCN2A基因突变导致的癫痫发作缓解或减少，但部分无效，少数还可使发作加重，提示SCN2A基因功能及其突变的复杂性。发现新的选择性Nav1.2钠离子通道的调控剂对疾病的干预和治疗具有重大的意义。

发明内容

本发明的目的在于针对目前手段的缺点，提供一种治疗癫痫、自闭症等一系列中枢神经系统疾病的药物活性成分。

本发明的第一方面提供了一种吡啶[2,3-d]并嘧啶-4-(3H)-酮类化合物，所述化合物具有如化学式(I)所示的结构：

其中，R¹选自C1–C6烷基、一个或多个取代或未取代的苯基或芳香杂环；R²选自一个或多个取代或未取代的苯基、五元或六元杂环；R³选自氢、C1–C6烷基；X为-(CH₂)n-，其中n＝0～3。

根据本发明第一方面的化合物，其中，R¹选自取代或未取代的苯基；

优选地，R¹为取代的苯基时，所述取代基选自C1–C6烷基和/或卤素；

更优选地，R¹为取代的苯基时，所述取代基为甲基和/或Cl。