[发明专利]羟基化合物末端修饰官能团及其修饰羟基化合物的方法

说明书

本发明提供了羟基化合物末端修饰官能团及其修饰羟基化合物的方法。具体地，所述修饰官能团为含有酰基叠氮的官能团分子或其转化的含有异氰酸酯的官能团分子，该修饰官能团与各种拓扑结构的聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚碳酸酯(PC)或聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)类化合物的末端羟基反应，得到含有稳定的氨基甲酸酯连接的末端功能化产物。相对于目前研究最多的羟基酯化或醚化修饰，本发明的方法反应彻底，反应时间短，功能化率高，功能化率大于99％，且得到的功能化产物的稳定性高。

技术领域

本发明涉及聚合物材料领域，具体地涉及羟基化合物末端修饰官能团及其修饰羟基化合物的方法。

背景技术

随着科技的进步和生活水平的不断提高，人们对生活品质愈加重视，这也持续推动着社会的进步与改善。近年来，聚合物材料的高速发展，使得聚合物材料在人们生活中各个领域具有广泛的使用，成为非常有前景的材料。

聚乙二醇(Poly(ethylene glycol)，PEG)是一类非离子型聚合物，具有较高的水溶性、良好的生物相容性，是获得美国食品和药物管理局(FDA)批准的可在人类临床上使用的一类合成聚合物(Simon R.Corrie等人，Pharmaceutical Research.2016，33，2373-2387)。PEG具有羟基活性末端，可以进行功能化改性，也可以连接到材料表面，增加材料的亲水性(聚乙二醇化)，增强蛋白和多肽的稳定性。对小分子药物进行聚乙二醇修饰，可大大增加药物的体内循环时间，降低毒副作用，提高药物的利用率(Shiyong Liu等人，J.Am.Chem.Soc.2013，135，17617-17629)。聚乙二醇化技术引起人们的广泛关注，但是目前在如何高效地修饰以及高产率地分离出功能化的聚乙二醇的技术方面依然是匮乏的，如何对功能化的PEG进行高效的功能基元修饰以及进一步纯化得到功能化产物、确定末端羟基功能化的数目也一直是聚合物领域的难题。目前商业化的产品质量参差不齐，一些PEG羟基化合物的原料都存在问题。目前常用的末端氨基修饰的聚乙二醇，由于其制备工艺以及氨基的较高pKa，对产品的稳定性能以及存储周期产生很大的影响。且目前商业化的功能化聚乙二醇的方法多种多样，缺乏一种统一有效的手段。

聚酯材料是多元醇和多元酸缩聚而成，广泛应用于包装业、电子电器、医疗卫生、建筑、汽车等领域。例如，聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)由于其生物可降解性、良好的生物相容性、可吸收性及生物降解性，在药物释放材料、眼科材料、外科手术缝合线、骨折内固定材料以及组织工程修复等方面有着广泛的应用。聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)由于有良好的力学性能，优良的耐高温、低温性能，广泛应用于汽车领域。

另外，酰基叠氮是一类可以发生Curtius重排反应进一步生成异氰酸酯的化合物，可以与羟基、氨基等活泼氢高效反应，特别是与羟基反应得到氨基甲酸酯连接的产物，相比于羟基和羧基的酯化反应(反应可逆)，本方法的反应快速，对羟基化合物修饰率高，且所生成的氨基甲酸酯的结构也远远超过酯键的稳定性。

综上所述，本领域的技术人员致力于开发一系列含有酰基叠氮的官能团。这些含有酰基叠氮的官能团可以在加热条件下转化为异氰酸酯，在二月桂酸二丁基锡(DBTL)催化下与各种拓扑结构的聚乙二醇(PEG)以及聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚碳酸酯(PC)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)的末端羟基反应，得到含有稳定的氨基甲酸酯连接的末端功能化的产物。通过核磁共振波谱、凝胶渗透色谱以及质谱等分析，证明了得到高功能化率修饰产物，为羟基化合物末端修饰官能团的技术提供了一种快速、简便、通用、高效的制备方法。

发明内容