[发明专利]一种伊曲茶碱的合成方法

说明书

本发明公开了一种伊曲茶碱的合成方法，属于医药技术领域。伊曲茶碱的合成方法，主要包括：酰化，闭环，甲基化等步骤。本发明的方法收率高，步骤简单，溶剂单一，本发明可以有效的促进反应的选择性，减少副反应的进行，闭环结束后，利用其自身的碱性，滴加硫酸二甲酯进行甲基化反应，能够比现有的技术的碳酸二甲酯反应更加彻底干净。本发明的整个流程可以在一个反应釜中进行，溶剂仅仅涉及到了乙醇，以及后续精制的甲醇，可回收，反应选择好，收率高。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种伊曲茶碱的合成方法。

背景技术

伊曲茶碱(Istradefylline，KW-6002)是日本协和发酵麒麟公司(Kyowa HakkoKirin)开发的非多巴胺化合物的口服腺苷A2a受体拮抗剂，它通过改变神经元的活动而改善帕金森病人的运动机能，可以改善帕金森病人的初期的运动障碍；同时，对治疗晚期帕金森病人带来了转机，并证明可影响其他神经递质，非多巴胺的药物能使晚期帕金森病人受益；它与左旋多巴类产品(L-DOPA)联合用于帕金森病患者来改善疗效减退症状，并且还可以减少左旋多巴的用量，从而防止或延迟运动障碍的发生。为了降低或避免伊曲茶碱的不良反应，国内外很多研究学者曾试图控制和提供伊曲茶碱原料和制剂的质量来提供伊曲茶碱药物的有效性和安全性。

伊曲茶碱的结构式：

CN 109928973A公开了一种伊曲茶碱的制备方法，以1，3-二乙基-5，6-二氨基尿嘧啶为起始原料，经过酰化反应、成环反应和甲基化反应三步反应制得，其特征是成环反应与甲基化反应同时进行，伊曲茶碱中间体(E)-1，3-二乙基-6-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶在碱性环境下，加入甲基化试剂反应，经过滤、析晶，得伊曲茶碱；该发明的技术方案，成环与甲基化同时进行，成环完成后立刻进行甲基化，促进了反应的正向进行，因而提高了产物的收率，并且能节省大量的有机溶剂，减少有机废液的生成量；此方案操作简单，反应转化率高，产品纯度高于99％。但是很显然，闭环过程中存在竞争反应，会明显降低收率，同时，所谓的碳酸二甲酯在弱碱性条件下根本难以实现同时上甲基，导致收率会明显低太多。

发明内容

本发明提供一种伊曲茶碱的合成方法，通过采用特定的溶剂，温度，方法，能够在一锅法直接实现三步反应，能够提高收率，降低复杂溶剂的使用。

为了解决以上技术问题，本发明采用以下技术方案：

一种伊曲茶碱的合成方法，包括以下步骤：(1)化合物1分散于无水乙醇中，加热至60℃，加入无水碳酸钠，将化合物2溶解于无水乙醇中，2-4小时缓慢滴加，滴加完毕后保温0.5小时；(2)加入冰盐水后，析出固体后，加入氢氧化钠溶液，调节pH＝12，密闭加热至120℃，压力0.22Mpa，保温2小时；(3)冷却后，在0-5℃条件下，缓慢滴加硫酸二甲酯，快速搅拌6-8小时；(4)过滤后，在甲醇中加热至60℃打浆，冷却后过滤，烘干；

所述化合物1的结构式为化合物2的结构式为

进一步，所述化合物1与化合物2的质量比＝1∶1.6-1.65。

进一步，所述化合物1与硫酸二甲酯的摩尔比＝1∶1.05-1.1。

进一步，所述1质量份的化合物1分散于5质量份的无水乙醇中，加热至60℃，加入1质量份的无水碳酸钠。

进一步，所述将1.6-1.65质量份的化合物2溶解于5质量份的无水乙醇中，2-4小时缓慢滴加，滴加完毕后保温0.5小时。

本发明具有以下有益效果：