[发明专利]小白菊内酯衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及小白菊内酯衍生物及其制备方法与应用。本发明以小白菊为最初主要原始原料，经过一系列化学反应合成了11个小白菊内酯衍生物，这些衍生物对胶质母细胞瘤细胞均具有一定的抗增殖活性。本发明还证实了含有氘的衍生物DMAPT‑D6能显著地诱导胶质母细胞瘤细胞活性氧的积累，从而导致胶质母细胞瘤细胞中的DNA损伤。此外，DMAPT‑D6促进依赖于半胱天冬蛋白酶的死亡受体介导的外源性细胞凋亡，表明由DMAPT‑D6诱导的DNA损伤可诱导胶质母细胞瘤细胞凋亡。以上两者合计，经DMAPT‑D6处理引起的ROS积累导致DNA损伤，然后引起死亡受体介导的凋亡，这表明具有新型成分的DMAPT‑D6具有治疗胶质母细胞瘤的治疗潜力，可应用在制备治疗胶质母细胞瘤药物中。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及小白菊内酯衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

活性氧(Reactive oxygen species，ROS)是一类半衰期短、高活性、含氧的有氧代谢副产物，包括超氧化物、羟基自由基和氢氧化物。细胞的活性氧主要由线粒体、NADPH氧化酶、过氧化物酶体和内质网在细胞内产生。新的数据表明，活性氧在细胞中起着双刃剑的作用。低水平的ROS是细胞生存和增殖所必需的；相反，过量的ROS能够引起氧化应激，导致DNA损伤、凋亡和坏死。DNA损伤是由化学和物理因素引起的，它能引起一系列复杂的过程，包括细胞周期阻滞、DNA修复、细胞检查点的调节、细胞凋亡的启动等。基于这个原因，提高细胞ROS的产生以诱导DNA损伤和细胞死亡是一种众所周知的有效的抗癌策略。

小白菊内酯(PTL)，是一种从小白菊的芽中分离出的倍半萜内酯(SL)，因其在多种人类癌细胞系中的抗肿瘤活性而受到了特别的关注。PTL可诱导多种实体瘤的细胞毒性，包括结肠直肠癌、黑素瘤、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌和胶质母细胞瘤，但在正常组织中无效。PTL在酸性和碱性条件下以及在含0.5％血清的培养基中缺乏稳定性，溶解度差，是限制其药理应用的主要因素。

胶质瘤是中枢神经系统最具侵袭性的原发性颅内恶性肿瘤，对人类健康构成致命威胁。目前，世界卫生组织(WHO)根据其预后的组织病理学特征将胶质瘤分为四级(I-IV)，其中以IV级胶质母细胞瘤(GBM)最为致命。尽管胶质瘤的研究取得了巨大进展，包括外科手术、术后辅助放射治疗和化学治疗，但胶质瘤患者在确诊后的5年生存率始终低于5％。因此，需要新的治疗方案，例如获得靶向增殖性肿瘤细胞的新药，以延长脑肿瘤患者，尤其是GBM患者的生存。尽管目前在胶质母细胞瘤治疗方面取得了巨大进展，但由于对放射治疗和化学治疗的抵抗，其预后不良，并伴有过高的发病率和死亡率。目前迫切需要开发新的抑制胶质母细胞瘤细胞增殖和生长的药物，逆转胶质母细胞瘤细胞的多药耐药性。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是提供小白菊内酯衍生物及其制备方法与应用，通过提高PTL的溶解度来合成PTL衍生物，这些PTL衍生物对胶质母细胞瘤的细胞活性均有一定的抑制作用，尤其是其中含氘的DMAPT-D6能够通过诱导过量ROS积累引起DNA损伤，从而抑制胶质母细胞瘤细胞的生长，可用于制备治疗胶质母细胞瘤的药物中。

本发明通过以下技术手段解决上述技术问题：

本发明一方面在于提供了一种小白菊内酯衍生物，所述衍生物的结构通式为式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)和式(Ⅳ)中的任一种，所述式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)和式(Ⅳ)的结构式如下：

其中，R的结构式为＝CH₂

作为优选的，所述衍生物为以下化合物中的一种：

本发明的另一方面在于提供了上述小白菊内酯衍生物的制备方法，所述制备方法如下：