[发明专利]RS-七环醛,其合成,活性和应用

说明书

本发明公开了下式的(2’S,5’S)‑四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{(1R/S)‑[1‑氧代乙基‑2‑基]‑2,3,4,9‑四氢‑1H‑吡啶[3,4‑b]并吲哚}‑1’,4’‑二酮(简称RS‑七环醛)。公开了它的制备方法,进一步公开了它的抗静脉血栓和抗动脉血栓的活性,进一步公开了它的出血副作用。同时公开了它降低凝血因子X,P选择素与GPIIb/IIIa含量的活性。因而本发明公开了它在制备抗静脉血栓药物,抗动脉血栓药物,凝血因子X拮抗剂,P‑选择素拮抗剂以及GPIIb/IIIa拮抗剂中的应用。

技术领域

本发明涉及一种(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{(1R/S)-[1-氧代乙基-2-基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(简称RS-七环醛)。涉及它的制备方法,涉及它的抗静脉血栓和抗动脉血栓的活性,进一步涉及它的出血副作用。同时涉及它降低凝血因子X,P选择素与GPIIb/IIIa含量的活性。因而本发明涉及它在制备抗静脉血栓药物,抗动脉血栓药物,凝血因子X拮抗剂,P-选择素拮抗剂以及GPIIb/IIIa拮抗剂中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

动脉血栓和静脉血栓两种病症已成为当下发病率高和死亡率高的疾病。在与动脉血栓性相关疾病中,冠状动脉粥样硬化性心脏病非常严重。为了治疗冠心病,患者需要置入支架。支架置入术后,患者需要长期服用抗血小板药物进行抗栓治疗。此外,进行心脏机械瓣膜置换术的患者也需要终身服用抗凝药物以防止血栓生成。静脉血栓性疾病包括深静脉血栓与肺栓塞,深静脉血栓是最常见的血栓性疾病,而肺栓塞的致死率较高。2007年到2016年的8年间,我国深静脉血栓患者的住院率由3.2/10万增加到17.5/10万。深静脉血栓的发病率持续上升。静脉血栓的发病率还随年龄增长呈指数态增加,随着我国人口老龄化日益严重静脉血栓症对我国民众的负面影响尤其严重。为了治疗静脉血栓性疾病或预防深静脉血栓复发,患者在出院后也需要服用口服抗凝药华法林或利伐沙班。可是,无论是华法林还是利伐沙班都可增加患者的出血风险。因此,发明具备抗血栓疗效又能避免出血副作用的新型抗血栓药物就显得尤为重要。

发明人曾经公开下式的七环醛(CN 110577530 A)。可是公开了的七环醛只抑制静脉血栓形成,而对动脉血栓,凝血因子X,P-选择素以及GPIIb/IIIa则没有抑制作用。为了克服公开了的七环醛的这些不足发明人展开了反复研究与探索,后来发现下式的RR-七环醛不仅抑制静脉血栓形成,而对动脉血栓,凝血因子X,P-选择素以及GPIIb/IIIa也有抑制作用。根据这些发现,发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下式的(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{(1R/S)-[1-氧代乙基-2-基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(简称RS-七环醛)。

本发明的第二个内容是提供RS-七环醛的制备方法,该方法包括:

1)将L-色氨酸苄酯与1,1,3,3-四甲氧基丙烷进行Pictet-Spengler缩合,生成(3S)-1-(2,2-二甲氧基乙基-2-基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

2)(3S)-1-(2,2-二甲氧基乙基-2-基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯转化为对应的(1R,3S)-1-(2,2-二甲氧乙基-2-基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸和(1S,3S)-1-(2,2-二甲氧乙基-2-基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

3)(1R,3S)-1-(2,2-二甲氧乙基-2基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸与(1S,3S)-1-(2,2-二甲氧乙基-2-基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸缩合为RS-七环醛的前体RS-七环甲缩醛；

4)RS-七环甲缩醛转化为RS-七环醛。