[发明专利]OAT抑制剂和溶瘤病毒在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明首次公开了OAT抑制剂，尤其是Dimesna可以增加溶瘤病毒的抗肿瘤效应，以提高溶瘤病毒作为抗肿瘤药物时的治疗有效性。细胞学实验证明M1病毒和Dimesna联合应用，可显著引起肿瘤细胞的形态学病变，从而显著增强对肿瘤细胞的抑制作用。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，更具体地，涉及OAT抑制剂和溶瘤病毒在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

溶瘤病毒(oncolytic virus)是一类靶向性感染并杀伤肿瘤细胞，而不损伤正常细胞的可复制病毒。溶瘤病毒疗法(oncolytic virotherapy)是一种创新的肿瘤靶向治疗策略，它利用天然的或经基因工程改造的病毒选择性的感染肿瘤细胞，并在肿瘤细胞中复制，达到靶向性溶解、杀伤肿瘤细胞的作用，但是对正常细胞没有损伤。

溶瘤病毒M1是一种披膜病毒科甲病毒属盖塔样病毒，分离于中国海南岛库蚊属蚊虫。例如中国发明专利申请CN104814984A公开了溶瘤病毒M1能选择性引起肿瘤细胞死亡而不影响正常细胞存活。然而，不同肿瘤对M1病毒的敏感性不一，对于某些肿瘤，M1病毒单独用药时，溶瘤作用还不够理想。例如中国发明专利申请CN104814984A所记载的，M1作为抗肿瘤药物使用时，对于结直肠癌、肝癌、膀胱癌和乳腺癌的效果不如胰腺癌、鼻咽癌、前列腺癌和黑色素瘤明显；而胶质瘤、宫颈癌、肺癌则更其次；而胃癌则最不显著。若能筛选出增加溶瘤病毒肿瘤治疗效果的化合物有望增加溶瘤病毒的抗瘤谱及抗瘤强度。

发明内容

本发明第一个方面的目的，在于针对现有技术中缺少低毒、对正常细胞没有毒性的溶瘤病毒增效剂，提供有机阴离子转运体亚家族抑制剂在在制备溶瘤病毒抗肿瘤增效剂或耐药逆转剂中的应用。

本发明第二个方面的目的，在于提供一种抗肿瘤的药物组合物。

本发明所采取的技术方案是：

本发明的第一个方面，提供有机阴离子转运体亚家族抑制剂在在制备溶瘤病毒抗肿瘤增效剂或耐药逆转剂中的应用。

所述的OAT抑制剂为有机阴离子转运体(organic anion transporter，OAT)亚家族，是溶质转运体22(solute carrier 22，SLC22)家族中的重要组成部分，在包括肝脏、肾脏、脑及胎盘等在内的多种组织脏器中表达。因其能够介导许多常见药物(抗生素、抗病毒药、利尿药和非甾体类抗炎药)、毒素以及营养物质在机体内的排泄而受到了广泛的关注。研究已表明，OAT抑制剂与顺铂的联合应用，可以减轻肾毒性谷氨酰转肽酶(GGT)、脂联素(ANP)和半胱氨酸-偶联-β-裂解酶(CCBL)等通路造成肾毒性，因此在化疗诱导的毒性上扮演重要角色。

进一步地，根据本发明第一个方面所述的应用，所述溶瘤病毒选自甲病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒、和单纯性疱疹病毒中的一种或多种；优选地，所述甲病毒选自M1病毒、盖塔病毒中的至少一种。

进一步地，根据本发明第一个方面所述的应用，所述有机阴离子转运体亚家族抑制剂为抑制有机阴离子转运体亚家族蛋白活性的物质、或降解有机阴离子转运体亚家族的物质、或降低有机阴离子转运体亚家族表达水平的基因工具；

优选地，所述抑制有机阴离子转运体亚家族的物质选自化合物；

或优选地，所述降低有机阴离子转运体亚家族表达水平的基因工具为基因沉默、基因编辑或基因敲除工具。

更优选地，根据本发明第一个方面所述的应用，所述抑制有机阴离子转运体亚家族的物质优选为Dimesna或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同分异构体。

或更优选地，根据本发明第一个方面所述的应用，所述抑制有机阴离子转运体亚家族表达水平的基因工具为siRNA、dsRNA、miRNA、核酶或shRNA。