[发明专利]一种盐酸奈康唑的制备方法

说明书

本发明公开一种盐酸奈康唑的制备方法。制备方法包括如下步骤：(1)以式III化合物和溴戊烷为反应原料，在碱性条件下反应，对反应得到的产物进行萃取；萃取分离出的有机产物与氯化氢反应成盐，得到盐酸奈康唑；任选地，还包括步骤(2)：对上述得到的盐酸奈康唑进行精制。本发明方法通过严格控制各中间体制备的反应条件、中间体后处理过程以及盐酸奈康唑精制过程，制备得到的盐酸奈康唑的纯度高，残留溶剂和杂质含量非常低。得到的盐酸奈康唑还具有优异的稳定性。

技术领域

本发明属于化合物制备领域，具体涉及一种盐酸奈康唑的制备方法。

背景技术

盐酸奈康唑(分子式C₁₇H₂₂N₂OS·HCl，CAS No.130773-02-3)，其化学名称为：(E)-1-[2-甲硫基-1-[2-(戊氧基)苯基]乙烯基]-1H-咪唑盐酸盐，具有如下式所示的结构：

盐酸奈康唑是一种新型咪唑类抗真菌药物，具有抗菌和杀菌双重功效。其抗菌谱广，对酵母样真菌、皮肤癣菌、花斑癣菌、着色真菌以及其他丝状真菌具有广谱抗菌作用。

目前，提供一种能够有效降低盐酸奈康唑中有关物质的含量、以及减少制备过程中溶剂的残留，且有效提升盐酸奈康唑稳定性的制备方法，仍受到药物研究人员广泛关注，并且需要继续深入研究的方向。

发明内容

本发明提供一种盐酸奈康唑的制备方法，包括如下步骤：

(1)以式III化合物和溴戊烷为反应原料，在碱性条件下反应，对反应得到的产物进行萃取；萃取分离出的有机产物与氯化氢反应成盐，得到盐酸奈康唑；

任选地，还包括步骤(2)可以对上述得到的盐酸奈康唑进行精制。

根据本发明，步骤(1)中，所述式III化合物和溴戊烷的质量比为1:(0.5-1.0)，例如1:(0.6-0.9)，示例性为1:0.79。

根据本发明，步骤(1)中，所述式III化合物可以通过式III化合物粗品在醇类溶剂(例如甲醇、乙醇)和水中提纯精制得到。其中，所述式III化合物粗品与醇类溶剂的质量比为1:(20-30)，例如1:(22-28)，示例性为1:25。其中，所述式III化合物粗品与水的质量比为1:(15-25)，例如1:(17-23)，示例性为1:20。其中，所述提纯精制的过程包括：先将式III化合物粗品分散于醇类溶剂(例如甲醇、乙醇)中，加热(例如温度为60-70℃)一段时间(例如保温0.5-2h)后冷却降温至45-55℃，而后向其中缓慢加入水，加热(例如温度为55-65℃)一段时间(例如保温1-3h)后冷却降温(例如降温至10-20℃)，而后对产物进行后处理。进一步地，所述后处理包括过滤、洗涤和干燥(例如干燥至失重≤1.0％)；例如使用三氯甲烷进行洗涤，例如采用真空干燥(真空干燥温度45-55℃，真空干燥时间3-6h)。

其中，所述式III化合物粗品可以由步骤S1制备得到：以式II化合物、咪唑和二氯亚砜为反应原料，反应完成后，对反应产物进行后处理，得到所述式III化合物粗品；

其中，步骤S1中，所述式II化合物、咪唑和二氯亚砜的质量比为1:(2-3):(0.8-1.6)，例如1:(2.2-2.8):(1.0-1.4)，示例性为1:2.65:1.15。

其中，所述反应可以在溶剂中进行，例如所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中的至少一种，优选为二氯甲烷。进一步地，所述溶剂与所述式II化合物的质量比为(40-80):1，例如(45-60):1。