[发明专利]一种2-（二甲氨基）-3-（2-（3-甲氧基苯乙基）苯氧基）丙-1-醇的合成方法

说明书

本发明公开了一种2‑(二甲氨基)‑3‑(2‑(3‑甲氧基苯乙基)苯氧基)丙‑1‑醇的合成方法，属于有机化学合成领域。本发明方法以2‑((2‑(3‑甲氧基苯乙基)苯氧基)甲基)环氧乙烷为原料，采用开环、成环，再开环反应制备出2‑(二甲氨基)‑3‑(2‑(3‑甲氧基苯乙基)苯氧基)丙‑1‑醇。本发明方法反应条件温和、易操作、收率高，经过简单纯化即可得到符合质量标准的产品，有效的降低了研发成本。

技术领域

本发明涉及一种2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇的合成方法，属于有机化学合成领域。

背景技术

盐酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride)，化学名为丁二酸单[2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基]酯盐酸盐，是日本MitsubishiTanabe Pharma公司研发的5-HT2受体拮抗剂和血小板聚集拮抗剂，1993年首次在日本上市，临床主要用于改善伴有溃疡﹑疼痛及冷感的慢性血栓闭塞性脉管炎等缺血症。盐酸沙格雷酯不仅能选择性抑制血小板凝集，同时又可以扩张血管，因此可以应用于TAO的临床治疗。盐酸沙格雷酯为选择性5-羟色胺(5-HT)受体阻断药，具有抑制血小板凝集的功能，并能抑制血管收缩，故可以选择性阻断5-HT2受体，改善TAO所引起的间歇性跛行、冷感、疼痛、溃疡等缺血性症状和体征。

盐酸沙格雷酯关键工艺杂质的结构如式Ⅰ所示：

近几年随着盐酸沙格雷酯专利到期，国内仿制药厂家纷纷加大盐酸沙格雷酯的研发，在药物开发过程中杂质研究是重要的一个环节，质量标准的建立需要一定量的标准品，所以开发杂质的合成方法是药物开发的一项重要任务。

盐酸沙格雷酯关键工艺杂质(如式Ⅰ)是盐酸沙格雷酯制剂中一个特定的工艺杂质，该杂质的合成方法目前为止无文献报道，目前研发过程中只能从合成盐酸沙格雷酯路线中分离得到，而从合成工艺路线中分离提取该杂质的工艺复杂，成本极高，得到的量极少。

发明内容

2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇是大规模制备盐酸沙格雷酯的关键工艺杂质，本发明目的在于针对上述工艺杂质合成路线的不足，提出了一种2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇的合成方法，此方法不仅高效收率高，而且环境污染少、操作简单，为大规模制备2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇打下了基础。

本发明的目的是提供一种2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇的合成方法，所述方法步骤为：第一步，在溶剂中将2-((2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)甲基)环氧乙烷在有机碱作用下中开环制得化合物1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇；第二步，在溶剂中将化合物1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇在环化剂作用下关环，然后在开环剂作用下开环。

在本发明一种实施方式中，所述有机碱为二甲胺水溶液、甲胺甲醇溶液、二甲胺乙醇溶液，优选二甲胺水溶液。

在本发明一种实施方式中，所述环化剂为甲磺酰氯、乙磺酰氯、环丙磺酰氯、2-甲基丙烷磺酰氯、异丙烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯，优选乙磺酰氯。

在本发明一种实施方式中，所述开环剂为氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠，优先氢氧化钾。

在本发明一种实施方式中，所述2-((2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)甲基)环氧乙烷与有机碱的摩尔比为1:2-10。

在本发明一种实施方式中，所述1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇、环化剂、开环剂的摩尔比为1:1-10:1-10。

在本发明一种实施方式中，所述第一步开环温度为40℃。