[发明专利]一种高浓度左旋多巴制剂及其制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种高浓度左旋多巴制剂，其包括以下成分：13～36wt％的左旋多巴，与左旋多巴重量比为1∶4～10的多巴脱羧酶抑制剂，与左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂的摩尔数总和之比为0.4～1∶1的精氨酸，与精氨酸重量比为0.5～0.65∶1的葡甲胺，用于调节溶液pH至10.1～10.9的pH调节剂，0.01～1wt％的抗氧剂，0.01～0.5wt％的EDTA，以及余量的水。该高浓度左旋多巴制剂是高浓度溶液制剂，单位制剂体积可降低至2mL，可与最小体积的输液泵联用，方便病人随身携带和连续使用24h，极大地提高了患者治疗的使用便利性和用药顺应性。本发明还公开该高浓度左旋多巴制剂的制备方法和应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种复方组合物，具体涉及一种高浓度左旋多巴制剂及其制备方法及其应用。

背景技术

一、帕金森发病率和用药需求

帕金森是一种神经系统退行性疾病，65岁以上老年人发病率较高。据估计，我国目前帕金森患者人数近300万，占全球该病患者人数50％，随着我国老龄化严重及人均寿命的延长，预测到2030年将有500万帕金森患者。

左旋多巴类药物一直被认为是治疗帕金森病的里程碑式药物，作为多巴胺的中间代谢前体，能够穿透血脑屏障，恢复脑中多巴胺浓度。但是我们知道左旋多巴通过芳香L-氨基酸脱羧酶催化实现向多巴胺的转化，该酶在肠粘膜、肝脏、脑和脑毛细血管中普遍存在，且浓度较高，因此左旋多巴在使用时必须采用大剂量才能得到脑内多巴胺的高浓度，这就导致一些患者在服用左旋多巴后会出现恶心等毒副作用。因此，通常在口服左旋多巴时，还同时服用诸如卡比多巴的多巴脱羧酶抑制剂，不仅能够减少左旋多巴用量，还能避免此类副作用的产生。然而患者在长期服用左旋多巴类药物后会出现一种严重且难以治愈的迟发性副作用，该作用名为“开关”现象。“关效应”现象主要是因为口服左旋多巴类药物后出现的药效波动中的波谷所致，由于重症帕金森患者的“开关效应”的药效浓度范围变窄，对于需要血药浓度波谷时间延长，而处于血药浓度波谷的“关效应”患者完全无法活动，严重影响生活质量。因此临床上亟需能够连续地将多巴胺递送至脑中的方式，从而维持血药浓度，改善“关效应”现象。

二、左旋多巴和卡比多巴的上市制剂和研发进展

左旋多巴(简称LD)和卡比多巴(简称CD)是最常用的治疗帕金森病的药物组合，目前已有多种上市制剂，比如和等，作为迅速释放口服片剂，难以长时间维持血药浓度稳定。申请公开专利CN 135809 A公开了左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋口服固体组合物用于帕金森病的治疗，该发明将三种药物制备成固定剂量组合物代替单独服用不同的片剂，在剂量“消耗殆尽”时按需给药。虽然改善了多次服用两种片剂的情况，但是该组合物仍需每天多次给药，可达一天8～10次，患者顺应性不高，无法提供持续的多巴胺刺激。申请公开专利CN 1901879 A提供了一种口服控制传递剂量结构，以有效的速率可控制地传递包含在控制传递剂量结构内的左旋多巴和卡比多巴，从而维持预期血浆药物浓度。申请公开专利CN 101910113 A发明涉及包含左旋多巴、脱羧酶抑制剂和羧酸的控释制剂，通过控释赋形剂的加入使药物具有控释作用，从而维持左旋多巴血浆和血清浓度的相对稳定。现有控释片剂包括渗透设备及包衣片等均包含控制释放速率的聚合物或者聚合物包衣材料以控制左旋多巴或者卡比多巴的释放，但是其制备工艺复杂、原料价格偏贵、控释制剂需要大剂量以实现长效作用且药物释放不可预测；另外口服药物需要先通过肠胃吸收再到达大脑，起效过程易发生变化。因此无论是常规口服制剂或者是缓控释制剂对于长期维持稳定的血药浓度存在明显的局限性，对于重症帕金森病的“关效应”作用不理想。