[发明专利]一种自聚型纳米诊疗系统及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种自聚型纳米诊疗系统，属于生物材料技术领域。所述纳米诊疗系统包括多个超顺磁四氧化三铁内核，分布在四氧化三铁内核表面带有功能性基团的亲水配体，部分或全部亲水配体的功能性基团通过修饰肿瘤微环境敏感的化学键键接化疗药物；所述四氧化三铁内核表面亲水配体的功能性基团能与其它四氧化三铁内核表面亲水配体的功能性基团发生静电吸附或化学键合。在肿瘤特定的微环境下，键接化疗药物的化学键断裂释放化疗药物，释放化疗药物后暴露的功能性基团能与另一个四氧化三铁内核表面的功能性基团反应，从而使多个四氧化三铁连接形成纳米团簇，达到在肿瘤部位T₂磁共振信号特异性增强，化疗药物富集浓度提高和滞留时间延长的目的。

技术领域

本发明属于生物材料技术领域，具体为一种自聚型纳米诊疗系统及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤治疗仍然是世界性难题，临床通常采用手术切除辅以放疗或化疗的方法进行肿瘤治疗，但治疗效果未见显著改善。可实现精准早期诊断和实时有效评价治疗方案的诊疗系统可以大幅度提高肿瘤的治疗效率。其中磁共振成像因其无辐射、高空间分辨率和高灵敏度及临床应用前景广阔等备受细胞和分子水平成像研究的青睐。

超顺磁氧化铁纳米复合物(SPIO)是一类良好的MRI显影剂，在很低的浓度下便可明显缩短质子的纵向弛豫时间(T1)和横向弛豫时间T2，其安全性也高于目前临床广泛使用的会引起严重肾源性系统纤维化的钆类小分子造影剂。大尺寸的SPIO 相较于小尺寸的SPIO(≥8nm)在磁共振成像方面更具优越性，但越大尺寸的SPIO在血液中的清除效率高，循环时间短，无法实现靶部位的有效累积，从而降低了其成像性能。

发明内容

本发明的目的在于针对目前氧化铁磁共振造影剂成像效率低，实时有效评价药物治疗效果不足，提供了一种成像分子和药物一体化的“可见既可杀”精准递送的纳米诊疗系统。

本发明目的通过以下技术方案来实现：

一种自聚型纳米诊疗系统，所述纳米诊疗系统包括多个超顺磁四氧化三铁内核，分布在四氧化三铁内核表面带有功能性基团的亲水配体，部分或全部亲水配体的功能性基团通过修饰肿瘤微环境敏感的化学键键接化疗药物；

所述四氧化三铁内核表面亲水配体的功能性基团能与其它四氧化三铁内核表面亲水配体的功能性基团发生静电吸附或化学键合；

在肿瘤特点的微环境下，键接化疗药物的化学键断裂释放化疗药物，释放化疗药物后暴露的功能性基团能与另一个四氧化三铁内核表面可与其发生静电吸附或化学键合的功能性基团反应，从而使多个四氧化三铁连接在一起形成纳米团簇。

进一步，每个四氧化三铁内核表面分布的亲水配体的功能性基团相互之间不能发生静电吸附或化学键合。

进一步，所述超顺磁四氧化三铁内核的平均粒度在10-100nm。

进一步，所述功能性基团为正电、负电、巯基或烯键基团。

进一步，所述带有功能性基团的亲水配体为N-(三甲氧基硅丙基)-乙二胺三乙酸盐，多巴胺，3-(3，4-二羟基苯基)丙酸，双酚巯基酰胺，双酚烯中的一种或几种。

进一步，所述化疗药物为阿霉素(DOX)、紫杉醇(TAX)、喜树碱(CAM)、吉西他滨(GEM)中的至少一种。

进一步，所述键接化疗药物的化学键为还原敏感的二硫键，二硒键，酸敏感的缩醛键、缩酮键、腙键以及原酸酯键中的一种或几种。

一种自聚型纳米诊疗系统的制备方法，包括：

1)将四氧化三铁SPIO分散在有机溶剂中，在惰性气体保护作用下将带有功能性基团的亲水配体加入SPIO有机溶剂中，常温搅拌，反应完成后，去除有机溶液溶液，经洗涤，干燥，透析，离心，收集上层液体Ⅰ；