[发明专利]一种采用连续流微反应器制备地奥司明的方法

说明书

本发明提供了一种采用连续流微反应器制备地奥司明的方法，属于化学合成技术领域。该方法包括如下步骤：将橙皮苷和碘溶于碱性溶剂后，通入连续流微反应器反应，即得；所述橙皮苷和碘的摩尔比为1:(1～1.6)。在本发明地奥司明连续流微通道反应工艺下，不仅实现了与传统工艺生产条件相当的产品转化率和收率，而且反应时间从传统工艺的8～20小时缩短到2.7min，反应过程更加安全、高效和快捷，从而实现地奥司明工业生产的本质安全及进一步增强市场竞争能力。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种采用连续流微反应器制备地奥司明的方法。

背景技术

地奥司明(Diosmin)又名为香叶木苷，是一种纯天然的黄酮苷类化合物，作为血管保护药剂和慢性静脉疾病治疗剂的使用已经超过30年。地奥司明是橙皮苷脱氢产物，具有维生素P样作用，能降低毛细血管的通透性，它引起静脉的收缩作用比芦丁等其他药物更强，在机体酸中毒时，仍可增强静脉的张力。地奥司明还可以增强红细胞流动，减少微循环淤滞，用于防治高血压及动脉硬化的辅助治疗。因此，地奥司明是一类重要的心血管疾病治疗药物。目前地奥司明的全球年消耗量约为2000吨，产值超过6亿元人民币。随着全球老龄化加剧，心血管疾病的发病率不断增加，地奥司明的消耗量还在逐年增加。

地奥司明在天然植物中含量非常低，无法满足现代医疗的大量需求。目前药用的地奥司明都是由橙皮苷经半合成方法得到。但是，在橙皮苷通过卤素(碘或溴)卤代后脱卤化氢机制来生产的过程中，溶剂常用吡啶，吡啶具有强烈的刺激性气味，在生产过程中对环境和操作人员的危害较大。此外，传统工艺的反应时间长达8～20小时，耗时耗能。因而，研究一种安全、高效、快捷的新生产工艺制备地奥司明具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种采用连续流微反应器制备地奥司明的方法。

本发明提供了一种采用连续流微反应器制备地奥司明的方法，它包括如下步骤：将橙皮苷和碘溶于碱性溶剂后，通入连续流微反应器反应，即得；所述橙皮苷和碘的摩尔比为1:(1～1.6)。

进一步地，所述橙皮苷和碘的摩尔比为1:(1.1～1.5)；

优选地，所述橙皮苷和碘的摩尔比为1:1.5。

进一步地，所述将橙皮苷和碘溶于碱性溶剂后，通入连续流微反应器反应为将皮苷和碘溶于碱性溶剂后，混合均匀再通入连续流微反应器反应；

或者，将橙皮苷和碘溶于碱性溶剂后，分别通入连续流微反应器反应。

进一步地，所述混合均匀为在常压下混合均匀；

优选地，所述混合均匀为在10℃常压下搅拌混合30min。

进一步地，所述通入连续流微反应器时的流速为0.2mL/min～3.0mL/min；

优选地，所述通入连续流微反应器时的流速为0.4mL/min～2.0mL/min；

更优选地，所述通入连续流微反应器时的流速为1.0mL/min。

进一步地，所述碱性溶剂为三乙胺、N-甲基吗啉、吗啉、吡啶或二甲基甲酰胺；优选为吡啶。

进一步地，所述反应温度为120℃～170℃；所述反应时间为0.3min～13.5min。

进一步地，所述反应温度为170℃；所述反应时间为2.7min。

进一步地，所述反应为常压下反应或加压下反应；

优选地，所述反应为加压下反应。

进一步地，所述加压为背压；

优选地，所述背压压力为10Bar。

本发明中，室温为25±5℃。