[发明专利]双膦酸盐型自凝固复合骨移植物及其制备方法

说明书

本发明属于骨修复材料领域，具体涉及用于骨质疏松修复和重建的双膦酸盐型自凝固复合骨移植物及其制备方法。本发明提供一种双膦酸盐型自凝固复合骨移植物，所述复合骨移植物为双膦酸钙盐/自凝固钙盐复合物，所述双膦酸钙盐/自凝固钙盐复合物由固相部分和液相部分组成，固液比为1：0.3～1.0g/ml；其中，固相部分包括双膦酸钙盐和自凝固钙盐，各原料的质量比为：双膦酸钙盐：自凝固钙盐＝1：1～6。本发明首次将双膦酸盐与自凝固复合材料复合得到一种骨移植物，该自凝固复合骨移植物具有优良的可注射性、合适的凝固时间、缓慢的双膦酸根释放和优异的生物活性，可以用于骨质疏松和创伤引起的骨缺损的修复和重建与功能恢复。

技术领域

本发明属于骨修复材料领域，具体涉及用于骨质疏松修复和重建的双膦酸盐型自凝固复合骨移植物及其制备方法。

背景技术

骨质疏松(osteoporosis，OP)是一种以低骨量和骨组织微结构破坏为特征，导致骨质脆性增加和易于骨折的全身性骨代谢性疾病。各年龄时期均可发病，分为原发性和继发性两类。原发性骨质疏松系指不伴引起本病的其他疾患；继发性骨质疏松则是由于各种全身性或内分泌代谢性疾病引起的骨组织量减少。常常在不知不觉中发生椎体压缩骨折，也可因咳嗽、打喷嚏、轻微外伤等诱发椎体骨折。新鲜椎体骨折的数周内，出现局部疼痛，体征出现叩击痛。多个椎体压缩者，出现驼背(罗锅)，身高变矮；非椎体骨折时，疼痛和畸形表现更加严重。

骨吸收抑制药包括雌激素、雌激素受体调节剂、双磷酸盐、降钙素等4类，常常单独或轮流应用；但是联合2种或多种，而且足量应用时(例如：充足剂量的女性激素替代的同时，应用阿仑膦酸钠(福善美)每天10mg的剂量)，尽管骨密度的增加更加有效，但是尚不了解对于“骨微结构”、“骨脆性”、“骨折发病率”的影响。

对于双膦酸盐药物，无论是口服还是注射，都存在以下问题：

(1)双膦酸盐的水溶性高，如阿伦磷酸钠水中溶解性为10mg/mL，代谢过快、短时间药物浓度在胃中或血液中达到高峰，随后迅速衰减，并排泄出体外，药物使用效率低，并需要频繁用药；

(2)水溶性高导致的刺激和副作用，比如阿膦酸钠导致兔胃糜烂；阿仑膦酸盐增加吲哚美辛诱导的胃窦溃疡的发生率；阿仑膦酸盐还可增强吲哚美辛诱导的大鼠胃损伤，延缓胃溃疡愈合；阿仑膦酸盐(每周两次0.04-0.1mg/kg或每周0.1mg/kg)部分阻断人PC-3ML细胞的骨转移的建立，并导致腹膜和其他软组织中的肿瘤形成；

(3)骨形成的基础元素是自由钙离子和自由磷酸根离子，通过DNA的调节逐步形成难溶性钙盐如羟基磷灰石等从而形成骨组织，单一双膦酸盐如阿仑膦酸盐直接作用于破骨细胞，抑制胆固醇生物合成途径中的限速步骤外，难以提供更多的成骨元素；

(4)由骨质疏松或其它原因引起的骨丢失和损伤，需要再缺损部位的即时填充、免得由于空隙导致的进一步骨折和创伤，因此原位固化固定和填充的骨修复和重建材料有利于骨重建和恢复。

发明内容

针对上述情况，本发明的目的在于提供一种双膦酸盐型自凝固复合骨移植物及其制备方法，本发明首次将双膦酸盐与自凝固复合材料复合得到一种骨移植物，该自凝固复合骨移植物具有优良的可注射性、合适的凝固时间、缓慢的双膦酸根释放和优异的生物活性，可以用于骨质疏松和创伤引起的骨缺损的修复和重建与功能恢复。

本发明的技术方案：

本发明要解决的第一个技术问题提供一种双膦酸盐型自凝固复合骨移植物，所述复合骨移植物为双膦酸钙盐/自凝固钙盐复合物，所述双膦酸钙盐/自凝固钙盐复合物由固相部分和液相部分组成，固液比为1：0.3～1.0g/ml；其中，固相部分包括双膦酸钙盐和自凝固钙盐，各原料的质量比为：双膦酸钙盐：自凝固钙盐＝1：1～6。

进一步，所述自凝固钙盐为两种及其以上自凝固钙盐的复合物。