[发明专利]一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法

说明书

一种4‑溴‑2‑甲氧基苯磺酰氯的合成方法，工艺流程为：先将氯化亚铜加入到水中，在0‑10℃下滴加氯化亚砜，室温反应16‑24h，组成备用溶液A；随后先将4‑溴‑2‑甲氧基苯胺在0‑10℃加入到酸性溶剂中，并在0‑10℃控温条件下再将亚硝酸钠溶液滴入4‑溴‑2‑甲氧基苯胺酸性溶液体系中，保持‑5℃‑0℃反应30min‑1h，组成备用溶液B；最终在0‑10℃控温条件下，将备用溶液B慢慢滴入备用溶液A使两者充分混合反应，然后升至室温25℃、反应8～24h，随后冲入冰水、经DCM萃取、反洗，干燥、旋干，经纯化得化合物4‑溴‑2‑甲氧基苯磺酰氯。

技术领域

本发明属于药物合成中间体制备技术领域，涉及一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法，所得4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯在制备生长激素促分泌(GHS)受体的部分或全部激动剂药物中的用途。

背景技术

生长激素促分泌(GHS)受体是促生长因子(Chrelin)和促生长激素分泌素(growthhormone secretagogue receptor，CHS)受体,基因位于人第3号染色体长臂26.31区域。GHSR的含量在中枢神经系统和垂体前叶含量最高,现在发现，CHSR还在下丘脑(下丘脑前区、下丘脑前外侧核、下丘脑腹内侧核、前腹侧视前核、视交叉上核、视上核、弓状核、室旁核和结节乳头体核)以外的区域都有分布，如心脏、胰腺、肠、肾脏、脂肪组织、男女生殖系统中都有分布。另外，其在主要的摄食中枢(垂体、腹中核和下丘脑)中表达也较高。

目前已有的4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法如下：

此方法，收率较低，只有5％，由于需要用到氯磺酸，而且反应条件要求很高、反应时间比较短不好控制，不仅后处理麻烦，而且反应有副产物，不易纯化。

因此，探寻一种新的后处理简单且具有较高收率的新的4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法就成本行业值得探索的技术课题。

发明内容

本发明的目的：旨在提供一种合成路线简单、产品纯度更为理想的一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法。

本发明的上述目的通过以下技术方案来实现：

4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法，合成路线如下式所示：

具体地，包括以下步骤：

1)将氯化亚铜加入到水中，在0°～10℃下滴加氯化亚砜，室温反应16～24h，组成备用溶液A；随后先将4-溴-2-甲氧基苯胺在0°～10℃加入到酸性溶剂中，并在0°～10℃下再将亚硝酸钠溶液滴入4-溴-2-甲氧基苯胺酸性溶液体系中，保持-5℃-0℃反应30min～1h，组成备用溶液B；

2)最终在0°～10℃控温条件下，将备用溶液B慢慢滴入备用溶液A中、使两者充分混合反应，然后升至室温25℃、反应8～24h，随后冲入冰水、经DCM萃取、反洗，干燥、旋干，经纯化得化合物4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯；

其中，所述4-溴-2-甲氧基苯胺、氯化亚铜和氯化亚砜、亚硝酸钠的摩尔比为1：0.01～0.014：2～4.5：1～1.1；

所述4-溴-2-甲氧基苯胺、水和酸性溶剂的用量比为1000：5～10：5～10(g/L)。

优选地，所述4-溴-2-甲氧基苯胺、氯化亚铜和氯化亚砜、亚硝酸钠的摩尔比为1：0.014：4.5：1.1；

优选地，所述4-溴-2-甲氧基苯胺、水和酸性溶剂的用量比为1000：10：5(g/L)。

优选地，所述酸性溶剂为乙酸。

优选地，所述将氯化亚铜加入到水中，0°～10℃下滴加氯化亚砜；室温反应时间为24h。