[发明专利]5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3H-咪唑并吡啶-(4H)-二甲酸基酯制法

说明书

本发明涉及一种5‑叔丁基‑4‑乙基‑3‑甲基‑二氢‑3H‑咪唑并吡啶‑(4H)‑二甲酸基酯制法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分三步，第一步，首先由化合物1在盐酸中反应得到化合物2，第二步，化合物2与乙醛酸乙酯甲苯溶液在乙腈中反应得到化合物3，第三步，化合物3与Boc酸酐和三乙胺在二氯甲烷中反应得到最终化合物4，反应式如下：。

技术领域

本发明涉及化合物5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-4,5(4H)-二甲酸基酯的合成方法，简称：5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3H-咪唑并吡啶-(4H)-二甲酸基酯制法。

背景技术

化合物5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-4,5(4H)-二甲酸基酯（CAS: 1380679-97-9）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-4,5(4H)-二甲酸基酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-4,5(4H)-二甲酸基酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

本发明的技术方案：一种5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-4,5(4H)-二甲酸基酯的合成方法，本发明分三步，第一步，首先由化合物1在盐酸中反应得到化合物2，第二步，化合物2与乙醛酸乙酯甲苯溶液在乙腈中反应得到化合物3，第三步，化合物3与Boc酸酐和三乙胺在二氯甲烷中反应得到最终化合物4，反应式如下：

。

第一步反应在6N的盐酸中进行，温度为回流（100℃），反应25小时；第二步反应乙醛酸乙酯在甲苯中质量百分浓度为50%，反应温度为80℃，反应时间为7小时；第三步反应温度为室温反应过夜。

本发明缩写的中文释义：TLC：薄层色谱法。

本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料2-甲基-5-氧亚基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-c]嘧啶-2-碘化正离子，通过三步合成5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-4,5(4H)-二甲酸基酯，该方法路线短，反应易于放大，操作方便。

具体实施方式

本发明反应式如下：

实施例：

第一步：将化合物1 (569 g, 2.0 mol)溶于6N盐酸 (5.0 L)中，在100℃回流温度下搅拌25小时。TLC (二氯甲烷/甲醇体积比 = 10/1)表明原料消耗完全，溶剂减压浓缩，得到黄色固体化合物2(235 g，收率：62%)。

¹(400 M; D₂O)

δ 8.59 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H),3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。

第二步：将化合物2 (243 g, 1.5 mol)溶于乙腈(2.5 L)中，加入乙醛酸乙酯(在甲苯中质量百分浓度50%，1.5 mol)，加热80℃回流，继续搅拌7小时。TLC(二氯甲烷/甲醇体积比 = 10/1)显示原料反应完全，减压除去溶剂，得到黄色固体化合物3 (157 g，收率50%)。