[发明专利]一种hTERT靶向物及其用途

说明书

本发明公开了一种hTERT的靶向物，具有拮抗hTERT与线粒体呼吸链复合物I(Complex I)的亚基ND1蛋白互作的作用，该靶向物是氨基酸序列为YGRKKRRQRRRGPFALFFMAEYT(SEQ ID NO:1)的肽。本发明还公开了所述靶向物在制备拮抗hTERT/ND1蛋白互作的调节剂中的用途，该靶向物通过增强耐药肿瘤细胞线粒体的氧化磷酸化，进而增强肿瘤细胞对化疗药的敏感性。

技术领域

本发明涉及一种肽及其应用，具体涉及一种人端粒酶逆转录酶靶向物及其在制备增强肿瘤细胞化疗敏感性的调节剂中的应用。

背景技术

人端粒酶(Telomerase)在细胞中负责延长端粒，其本质是逆转录酶，可填补DNA复制中损耗的端粒，对保持染色体稳定性和细胞活性发挥重要作用。Elizabeth Blackburn，Carol Greider及Jack Szostak由于在端粒和端粒酶中的卓越贡献而荣获2009年诺贝尔生理学或医学奖。人端粒酶逆转录酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)是人端粒酶的核心催化亚基，可通过维持端粒长度，增强端粒活性促进肿瘤增殖、侵袭转移以及抵抗凋亡，在肿瘤发生发展中发挥重要作用（HarleyCB. Telomerase and cancertherapeutics. Nat Rev Cancer. 2008, 8(3):167-79.）。hTERT主要定位于细胞核，最近研究结果表明，hTERT也可以定位于线粒体；此外，hTERT可以非依赖于其经典的端粒酶逆转录酶活性发挥促癌作用。例如，有研究表明，hTERT可通过与MDM2相互作用，促进FoxO3a的降解，进而上调ITGB1促进胃癌侵袭转移（Hu C, Ni Z, Li BS, et al. hTERT promotes theinvasion of gastric cancer cells by enhancingFOXO3a ubiquitination andsubsequent ITGB1 upregulation. Gut. 2017, 66(1):31-42）。

hTERT的晶体结构目前尚未完全解析，目前对于TERT结构的了解主要来源于拟赤谷盗（T.castaneum），其TERT的结构中包含TRBD，fingers，palm和thumb等四个重要的结构域（Mitchell M, Gillis A, Futahashi M, et al. Structural basis for telomerasecatalytic subunitTERT binding to RNA template and telomeric DNA. Nat StructMol Biol. 2010, 17(4):513-8.）。T.castaneum TERT的主要结构示意图见图1。

在应激刺激的作用下，肿瘤细胞中的hTERT可转位至线粒体，hTERT进入线粒体后可抑制线粒体氧化磷酸化，促进肿瘤细胞存活及化疗抵抗。然而，在化疗药物作用下，转位至线粒体的hTERT如何影响线粒体代谢及其具体耐药机制目前尚不清楚；同时，靶向干预转位至肿瘤细胞线粒体的hTERT，从而恢复线粒体功能，逆转肿瘤细胞耐药的治疗策略目前尚为空白。因此，探究hTERT线粒体转位抵抗化疗药物的具体机制，寻找干预靶点，并针对此靶点寻找解决方案，以增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，具有重要意义。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种hTERT靶向物。

一种hTERT靶向物，其关键在于所述靶向物具有拮抗人端粒酶逆转录酶（hTERT）与线粒体呼吸链复合物I（Complex I）的亚基MT-ND1(简称ND1)蛋白互作的作用，所述靶向物是氨基酸序列为YGRKKRRQRRRGPFALFFMAEYT（SEQ ID NO:1）的肽。

本发明的目的之二在于提供一种上述靶向物的合成方法。

一种上述靶向物的合成方法，其关键在于采用多肽固相合成法合成。