[发明专利]一种降解铜离子转运蛋白Atox1和CCS的小分子抑制剂及其应用

说明书

本发明涉及一种降解铜离子转运蛋白Atox1和CCS的小分子抑制剂及其应用，属于分子靶向药物领域。小分子抑制剂分子式为C₄₆H₅₀BrF₂N₇O₈S₂，及其在制备抑制三阴性乳腺癌的药物中的应用。经药效学实验，本发明在体内可明显抑制三阴性乳腺癌细胞的成瘤能力，这为临床上治疗三阴性乳腺癌提供新思路。

技术领域

本发明涉及分子靶向药物领域，具体涉及靶向降解铜离子转运蛋白Atox1和CCS的小分子抑制剂及其应用，特别涉及靶向降解铜离子转运蛋白Atox1和CCS的小分子抑制剂及其在抑制三阴性乳腺癌细胞增殖与肿瘤发生过程中的应用。

背景技术

乳腺癌是一种常见的发病率、死亡率极高且预后差的恶性肿瘤。三阴性乳腺癌是雌激素受体(enstrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)均表达为阴性的乳腺癌，约占全部乳腺癌的10-20％。三阴性乳腺癌相较于ER阳性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌，具有高转移性和高异质性的特征，尚缺乏有效的治疗手段。寻找三阴性乳腺癌中的关键靶点并设计针对关键靶点的分子靶向药物为临床上治疗三阴性乳腺癌提供新思路。

人体内铜作为酶的辅因子在抗氧化、铁稳态和细胞呼吸等一系列生物化学反应中扮演重要作用。因而，细胞内游离铜离子的浓度对于细胞稳态维持至关重要。研究表明，在多种肿瘤细胞(如肺癌细胞、三阴性乳腺癌细胞和人脑髓母细胞瘤细胞)中游离铜离子的浓度明显升高并促进细胞增殖与转移，其中具体的分子机制尚不清楚。细胞内铜离子转运蛋白Atox1和CCS可以将细胞质中的铜运输到特定的靶蛋白上。在癌细胞内特异性地抑制高表达的Atox1和CCS的活性或者直接降解Atox1和CCS可以有效地抑制铜的传递，从而抑制细胞增殖与肿瘤发生与转移。

2001年，加州理工大学的Raymond J.Deshaies教授和耶鲁大学的Craig M.Crews教授首次提出了蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)的概念。PROTAC分子是由靶向臂，降解臂和连接子三个部分组成的异双功能嵌合体。靶向臂一般为识别细胞内的靶标蛋白质的小分子或多肽。PROTAC分子与靶标蛋白结合的同时，其降解臂会将靶标蛋白牵引到E3连接酶上，并通过蛋白酶体途径将靶标蛋白质降解。蛋白水解靶向嵌合体技术具有优于常规靶向疗法的优势。这项技术可以选择性降解细胞内蛋白，而不是仅抑制靶标蛋白的活性。目前，蛋白水解靶向嵌合体已被广泛用于降解多种靶向蛋白质，包括核受体，蛋白质激酶和酶。这些蛋白质的异常表达是导致肿瘤发生的重要因素之一。

发明内容

本发明提供一种降解铜离子转运蛋白Atox1和CCS的小分子抑制剂及其应用，利用PROTAC技术设计一种特异性靶向降解三阴性乳腺癌细胞内铜转运蛋白Atox1和CCS的小分子抑制剂，命名为DA-PROTAC，分子式为C₄₆H₅₀BrF₂N₇O₈S₂，DA-PROTAC能够抑制三阴性乳腺癌细胞的增殖与侵袭。

本发明采取的技术方案是：一种特异性靶向降解三阴性乳腺癌细胞内铜转运蛋白Atox1和CCS的小分子抑制剂，分子式为C₄₆H₅₀BrF₂N₇O₈S₂，命名为DA-PROTAC，结构式如下：

本发明所述一种特异性靶向降解三阴性乳腺癌细胞内铜转运蛋白Atox1和CCS的小分子抑制剂靶向模块是：将与Atox1和CCS结合的小分子DC_AC50作为DA-PROTAC的靶向模块：结构式如下：