[发明专利]一种三阴性乳腺癌靶向药物载体及其制备和应用

说明书

本发明公开了一种三阴性乳腺癌TNBC靶向药物载体及其制备的应用。所述载体具有式(1)结构，为谷氨酰胺偶联聚乙二醇‑聚(β‑氨基酯)得到的嵌段共聚物Gln‑PEG‑b‑PAE；所述载体通过Michael加成反应合成得到聚乙二醇‑聚(β‑氨基酯)嵌段共聚物PEG‑b‑PAE，然后通过酰胺化反应将谷氨酰胺Gln的羧基端偶联到PEG‑b‑PAE上得到。所述的靶向药物载体可以自组装方式与阿霉素等疏水性抗TNBC药物制成胶束剂，形成pH响应的肿瘤靶向性给药系统，为TNBC的治疗提供一种靶向治疗的新方法。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种三阴性乳腺癌(TNBC)靶向药物载体及其制备方法和应用。

背景技术

三阴性乳腺癌(Triple negative breast cancer，TNBC)是一种高度恶性的肿瘤，目前临床中尚无针对TNBC的靶向性治疗药物。TNBC的临床治疗以化疗为主，药物常用多柔比星(doxorubicin,DOX)、紫杉醇等。这些化疗药在TNBC治疗中具有非靶向分布的特点，可引起严重的副作用。因此，针对TNBC的新靶向治疗策略的开发迫在眉睫。

氨基酸在TNBC的生长、侵袭与转移中发挥了重要作用。其中，谷氨酰胺与TNBC的生长及代谢尤其相关。SLC1A5是一种重要的谷氨酰胺转运体，研究表明，SLC1A5在TNBC 中高表达，这与TNBC对谷氨酰胺的高需求密切相关。因此，SLC1A5具备作为靶点介导 TNBC靶向治疗的潜力。

高分子纳米胶束可作为一种重要的药物载体应用于肿瘤给药。在水相中，两亲性聚合物将形成高分子胶束，同时可以包裹抗肿瘤药物，从而形成稳定的载药纳米胶束。但是，胶束的稳定性是相对的，在特定的酶或酸性环境中，胶束可崩解并释放包裹的药物，从而实现特定条件下的药物释放。因为包括TNBC在内的肿瘤具备酸性pH环境，所以，pH敏感性载药纳米胶束适用于抗肿瘤药物的递送。因此，将肿瘤靶向药物递送可通过主动或被动靶向方法实现。最常用的主动靶向策略是将胶束与小分子配体偶联，从而结合肿瘤细胞过度表达的受体，实现肿瘤细胞的特异性摄取。

发明内容

本发明的目的在于提供一种三阴性乳腺癌(Triple negative breast cancer,TNBC)靶向药物载体。所述药物载体可大量负载抗TNBC肿瘤药物且有较好的pH响应能力和TNBC靶向性能。

本发明的另一目的在于提供所述TNBC靶向药物载体的制备方法。

本发明的另一目的还在于提供所述靶向药物载体在制备TNBC靶向药物中的应用。

为了实现本发明的目的，采用如下技术方案：

一种三阴性乳腺癌(TNBC)靶向药物载体，其特征在于，所述的靶向药物载体具有式 (1)结构，为谷氨酰胺偶联聚乙二醇-聚(β-氨基酯)得到的嵌段共聚物，记为 Gln-PEG-b-PAE，

其中，聚乙二醇(PEG)链段的平均分子量M为1000-8000，聚乙二醇-聚(β-氨基酯)(PAE)链段的平均分子量N为1000-16000，M:N为1：1-2。

优选地，所述Gln-PEG-b-PAE嵌段共聚物的平均分子量为2040-16452g/mol。

本发明进一步提出了上述TNBC靶向药物载体的制备方法，以聚乙二醇(PEG)、正己烷-1,6-二丙烯酸酯(HDD)和4,4-三亚甲基二哌啶(TDP)为原料通过Michael加成反应合成得到嵌段共聚物聚乙二醇-聚(β-氨基酯)(PEG-b-PAE)，随后通过酰胺化反应(如通过DMAP/CMPI、DCC/DMAP)将谷氨酰胺(Gln)的羧基端偶联于PEG-b-PAE共聚物上得到所述的Gln-PEG-b-PAE共聚物。

所述的TNBC靶向药物载体Gln-PEG-b-PAE的一种合成过程如下：