[发明专利]一种枸橼酸莫沙必利及其制剂中五种关键杂质的检测方法

说明书

一种枸橼酸莫沙必利及其制剂中五种关键杂质的检测方法。本发明属于药物质量检测方法技术领域，尤其涉及一种采用高效液相色谱法检测枸橼酸莫沙必利及其制剂中5种关键杂质的方法。通过制备供试品溶液，采用高效液相色谱法，进行等度洗脱，对药物及其制剂中有关物质进行检测，该检测方法对有关物质的分离度好，灵敏度高，且方法操作简便，基线平稳，分析时间短。

技术领域

本发明涉及药物检测领域，具体涉及一种枸橼酸莫沙比利有关物质的检 测方法。

技术背景

枸橼酸莫沙必利是强效、选择性的5-HT4受体激动剂，刺激乙酰胆碱释 放，增强胃及十二指肠运动，为新型安全有效的消化道动力药。枸橼酸莫沙必利 片(商品名：加斯清)由日本住友制药株式会社开发，1998年10月首次在日本 上市。中文化学名称4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-{[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基} 苯甲酰胺枸橼酸盐；分子式：C₂₁H₂₅ClFN₃O₃·C₆H₈O₇·2H₂O，分子量：650.05， 其结构式为：

枸橼酸莫沙必利原料药的合成路线如下。在合成工艺过程中会从起始物 料、副反应等方面引入工艺杂质，在贮存过程中会因氧化等环境因素的影响而产 生降解杂质。这些杂质的存在不仅影响了产品的质量，而且对用药的安全性方面 也存在较大隐患，因此有必要进行控制。

根据对枸橼酸莫沙必利结构进行分析，同时结合日本住友制药株社会社 枸橼酸莫沙必利相关产品的资料，可以确定枸橼酸莫沙必利中主要的工艺杂质及 降解杂质如下：

杂质A是莫沙必利合成的中间体，也是降解产物，降解途径为莫沙必利 水解产生，反应式如下：

杂质B为莫沙必利的脱氟产物，是原料药莫沙必利合成过程中产生的副 产物。在莫沙必利的合成过程中，起始原料对氟苯甲醛和乙醇胺还原氨化制备中 间体1，在NaBH₄还原性条件下苯环上的氟原子被还原脱除得到副产物1。而副 产物1和中间体1的结构相似、极性相似，分离纯化时不容易完全去除，残留在 中间体1中，参与后面三步反应，直至生成莫沙必利的脱氟副产物杂质B。

杂质B的生成路径如下：

杂质C为莫沙必利的降解产物，在加热或光照或酸性条件下产生，产生 途径如下：

杂质D为莫沙必利和枸橼酸的缩合产物，在加热条件下产生，产生途径 如下：

杂质E为莫沙必利的氧化产物，在光照或氧化条件下产生，产生途径如 下：

目前对于枸橼酸莫沙比利中有关物质检测的高效液相色谱方法有一定 报道，但是这些方法均未能对上述特定杂质进行定位，无法对方法的检测能力进 行有效评价。王守箐《HPLC测定枸橼酸莫沙必利片的有关物质》(Chin J Pharm Anal 2011，31(12))、陈钢等人《HPLC测定枸橼酸莫沙必利胶囊中的有关物质》 (Chin JMAP,2010 September,Vol.27No.9)、孙玲等《盐酸莫沙必利中有关物质 的HPLC测定》(Chinese Journal ofPharmaceuticals 2004,35(6))等文献中采用的 分析方法，只对原料药进行了强制降解实验。采用上述方法进行杂质A-E的检 测时，均未能实现有效分离。