[发明专利]甾体化合物、坎利酮以及螺内酯的合成工艺

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，具体而言，涉及甾体化合物、坎利酮以及螺内酯的合成工艺。本发明实施例提供一种甾体化合物，其结构式如下所示：其中，R选自H或烷基。该甾体化合物能够用于合成坎利酮和螺内酯，且合成条件温和，合成效率高，废水量少，形成的产品质量高，能够有效降低生产成本。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体而言，涉及甾体化合物、坎利酮以及螺内酯的合成工艺。

背景技术

坎利酮(canrenone)，化学名为17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4,6-二烯-21-羧酸-γ-内酯，用于治疗心衰水肿和肝硬变腹水，是常用的利尿剂，也是合成醛固酮受体拮抗剂螺内酯的重要中间体。

螺内酯(Spironolactone)，化学名为17β-羟基-3-氧-7α-(乙酰硫基)-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸-γ-内酯，是由美国辉瑞公司研发的盐皮质类固醇拮抗剂，现已在多国上市，临床用作利尿药，又名螺瑞酮、安体舒通，其结构与醛固酮相似，为醛固酮的竞争性抑制剂。另外，螺内酯对肾小管以外的醛固酮靶器官有作用，也是治疗高血压的辅助药物。

而关于坎利酮和螺内酯的合成国内外已有相关专利和文献报道，例如，1957年，Cella和Kagawa以去氢表雄酮为起始物料，经乙炔化、格氏二氧化碳引羧基、加氢内酯化、脱氢氧化得到坎利酮，然后再经硫代反应得到螺内酯，其合成路线如下所示：

该路线去氢表雄酮从皂素等通过半合成化学法而来，价格较贵，生产总成本偏高。另外炔化反应、格氏反应，氢化反应工业化生产比较危险，不适宜工业化生产。

后期随着植物皂素资源的匮乏，以发酵法制备的雄烯二酮由于成本低廉，制备工艺简单，从而替代去氢表雄酮作为起始物料，用于螺内酯的合成。

具体合成如下：

以雄烯二酮为原料，经炔化、氢化、氧化环合、脱氢反应得到坎利酮，然后经硫代反应得到螺内酯。但是该路线用到钯炭氢化反应，低温炔化反应等危险工艺，对设备及人工操作要求高，同时也存在安全隐患。另外炔化反应、脱氢反应辅料成本高，导致总体生产成本高，同样该方法生产出来的坎利酮及螺内酯成品外观及质量不佳。

2005年，王红霞以雄烯二酮为起始物料，经醚化、氧桥、脱氢、扩环、脱羧反应合成坎利酮，然后经硫代反应得到螺内酯。合成路线如下所示：

该路线简单，反应条件温和，易于放大生产，但环境不友好，污染较大，其中氧桥反应和脱氢反应，废水量大，溶剂回收困难，废水COD较高。同样，以该路线合成的坎利酮及螺内酯产品外观和质量较差。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供甾体化合物、坎利酮以及螺内酯的合成工艺。本发明实施例提供的甾体化合物能够用于合成坎利酮和螺内酯，且合成条件温和，合成效率高，废水量少，形成的产品质量高，能够有效降低生产成本。

本发明是这样实现的：

第一方面，本发明实施例提供一种甾体化合物，其结构式如下所示：

其中，R选自H或烷基。

在可选的实施方式中，所述R选自H和C1-C10烷基组成的官能团组中的任意一个基团；

优选地，所述R选自H、C1-C10直链烷基和C1-C10支链烷基组成的官能团组中的任意一个基团；

最优选地，所述R为H。