[发明专利]一种地克珠利杂质B的制备方法

说明书

本发明公开了一种地克珠利杂质B的制备方法。在非极性溶剂和水两相反应体系中，在相转移催化剂催化下，以地克珠利中间体(4‑氨基‑2,6‑二氯‑苯基)‑(4‑氯‑苯基)‑乙腈(化合物Ⅰ)为起始原料，经过与亚硝酸钠进行缩合反应、结晶、干燥工序得到地克珠利杂质B。该合成路线简短，起始原料易得，反应条件温和，操作简便，不需要柱层析即可得到上述的杂质，所制备的杂质纯度可达到99.0％以上，可作为对照品用于质量研究。

技术领域

本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及一种地克珠利杂质B的制备方法。

背景技术

地克珠利(diclazuril，CAS:101831-37-2)最早是由比利时杨森公司开发的一代非离子型抗球虫药，于1992年首先投放欧洲市场，代号R-64433，化学名为2,6-二氯-2-(4-氯苯)-4-(4,5-二氢-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯乙腈，英文名为2,6-dichloro-alpha-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3h)-yl)benzeneacetonitrile，属三嗪苯乙腈化合物，为新型、高效、低毒抗球虫药，广泛用于鸡球虫病。

近期，在已上市的缬沙坦原料药中发现存在检出微量的N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺(NDEA)杂质的风险。根据世界卫生组织国际癌症研究机构致癌物清单，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质，即对人类致癌性证据有限，但对实验动物致癌性证据充分的物质。同时，亚硝胺类化合物属于ICH M7指南中明确提出的具有较高致癌性的物质，因此该类化合物应在药品中予以严格控制。

而地克珠利制备过程中耦合反应时，反应方程式如下：

中间体(4-氨基-2,6-二氯-苯基)-(4-氯-苯基)-乙腈和亚硝酸钠会生成潜在的亚硝胺杂质B(化合物Ⅱ),化学式如下：

进行亚硝胺杂质的检测方法开发和质量研究需要提供亚硝胺杂质B对照品,目前我国尚未发现有制备地克珠利杂质B的文献。另外，亚硝胺化合物一般是在酸催化下进行制备，但地克珠利杂质B含有腈基(-CN),酸性下易水解，难以制备。本发明的研制，填补了此类亚硝胺化合物制备方法以及此类检测领域的空白，对于地克珠利亚硝胺杂质的定量及定性分析提供了对照品，提高了地克珠利的质量标准，从而为地克珠利安全用药提供了指导，提高了地克珠利的质量及用药安全。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成路线简短，起始原料易得，反应条件温和，操作简便，不需要柱层析即可得到上述的杂质，所制备的杂质纯度可达到99％以上，可作为对照品用于质量研究的地克珠利杂质B的制备方法，具体技术方案如下：

一种地克珠利杂质B的制备方法，其特征在于，经由下述化学反应方程式制备：

上述反应方程式具体制备步骤如下：

向亚硝酸钠水溶液中加入相转移催化剂，再加入非极性溶剂和地克珠利中间体(4-氨基-2,6-二氯-苯基)-(4-氯-苯基)-乙腈(化合物Ⅰ)，搅拌升温，保温反应，抽滤，用上述非极性溶剂洗涤滤饼，干燥得到地克珠利杂质B(化合物Ⅱ)。