[发明专利]左旋西替利嗪的制备方法

说明书

本发明提供了一种左旋西替利嗪的制备方法，包括以下步骤：式（I）所示化合物在还原体系和L‑酒石酸的作用下进行反应，得到式（II）所示化合物；式（II）所示化合物在NaH、N,N‑二甲基甲酰胺和四丁基溴化铵的作用下与式（III）化合物反应，得到左旋西替利嗪。本发明以式（I）化合物和式（III）化合物为原料制备左旋西替利嗪，首先将式（I）化合物脱保护后进行消旋，获得式（II）化合物；式（II）化合物与式（III）化合物反应即可得到左旋西替利嗪。本发明提供的方法反应路线较短，收率可达54%以上，纯度最高可达99.65%。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及一种左旋西替利嗪的制备方法。

背景技术

盐酸左西替利嗪，又称左旋西替利嗪盐酸盐，化学名称为：(-)-[2-[4-(R)-4-氯苯基-苯甲基-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐酸盐；CAS登记号为130018-87-0；英文通用名为levocetirizine dihydrochloride。其结构式如下：

左旋西替利嗪盐酸盐是比利时UCB公司开发的第三代H₁受体拮抗剂，2001年2月在德国首次上市，商品名Xyzal，左旋西替利嗪盐酸盐是盐酸西替利嗪的R型光学异构体，在临床上克服了混旋盐酸西替利嗪中由S型光学异构体引起的嗜睡、镇静等中枢神经系统副作用，用于治疗呼吸系统、眼和皮肤的过敏性疾病，适用人群广泛，且可用于孕妇与儿童，在临床应用上很受欢迎。

现有技术公开了多种左旋西替利嗪的合成方法，如Cossement等（Process forPreparation of a1-Piperazine-Ethoxyacetic Acid. GB2225321,1990-05-30）报道了用化学拆分的方法拆分混旋4-氯二苯甲基哌嗪的方法。混旋4-氯二苯甲基哌嗪经L-（+）酒石酸拆分得左旋4-氯二苯基甲基哌嗪，拆分收率仅为12.7%，再与2-氯乙氧基乙腈进行烷基化反应，然后经水解、成盐等得到目标化合物左旋西替利嗪二盐酸盐。以左旋-4-氯二苯甲基哌嗪为起始原料计，总收率57.3%，光学纯度95%。但该合成路线较长。合成路线如下所示：

。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种左旋西替利嗪的制备方法，本发明提供的制备方法路线较短，收率和纯度较高。

本发明提供了一种左旋西替利嗪的制备方法，包括以下步骤：

步骤1、式（I）所示化合物在还原体系和L-酒石酸的作用下进行反应，得到式（II）所示化合物；

式（I）；式（II）；

步骤2、式（II）所示化合物在NaH、N’N-二甲基甲酰胺（DMF）和四丁基溴化铵的作用下与式（III）化合物反应，得到左旋西替利嗪。

式（III）。

本发明以式（I）化合物和式（III）化合物为原料制备左旋西替利嗪，首先将式（I）化合物脱保护后进行消旋，获得式（II）化合物；式（II）化合物与式（III）化合物反应即可得到左旋西替利嗪。本发明提供的方法反应路线较短，收率可达54%以上，纯度最高可达99.65%。

在本发明中，式（I）所示化合物按照以下方法制备：

式（IV）化合物、对氯苯甲醛和溴苯在催化剂作用下反应，得到式（I）化合物；

式（IV）。

其中，式（IV）化合物按照以下方法制备：

哌嗪和对甲苯磺酰氯在三乙胺和二氯甲烷（DCM）中反应，得到式（IV）化合物。